研究人员开发了新的砍刀技术来切入癌症基因组并研究拷贝数改变
人们已经将其称为弯刀纸。
尽管如此，斯隆凯特林研究所的主要作者弗朗西斯科“潘乔”巴里加和卡洛扬查诺夫不希望他们的新研究技术的名称掩盖他们的发现，这为导致大约 15% 的癌症的基因变化提供了新的线索，这可能有助于识别可能对免疫疗法有反应的患者。
MACHETE 是两人所说的他们开发的基于 CRISPR 的方法，用于研究拷贝数改变或 CNA，这是癌症中经常发生的大规模基因变化。
MACHETE 首字母缩写词代表具有工程串联元素的染色体的分子改变。这是一种切割遗传密码重要目标部分的新方法，以反映癌症和其他人类疾病中出现的变化。
这意味着首次有一种直接有效的方法可以在实验室模型中研究 CNA 缺失，例如他们研究中使用的胰腺癌和黑色素瘤小鼠模型，该研究于 2022 年 11 月 7 日发表在《自然癌症》上。
“一开始，我们甚至不想将 MACHETE 放在我们论文的标题中，以更好地突出我们发现的迷人生物学，”该研究所的博士后研究员 Barriga 博士说，该研究所是该研究所的实验研究机构。纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK)。
尽管如此，这并没有阻止一位实验室成员在首次展示作品后将著名的 Danny Trejo 角色 Machete 的照片贴在他的办公桌上。也没有另一位科学家在演员的 Twitter 句柄上发布该论文的预印本副本。(这个手势没有得到回报，唉。)
超越单基因癌症突变
要了解这项研究在人类癌症中最常见的拷贝数改变之一开辟新天地的方式——以及它对未来患者的意义——需要了解潜在的生物学。
许多人认为癌症突变是遗传密码中的小“错别字”，会影响单个基因的活性——要么打开它，要么关闭它。几十年来，研究人员也主要关注这些导致多种癌症的微小错误。
然而，拷贝数改变可以同时影响数十个基因，并复制或删除单个染色体的大部分。
研究人员指出，一个典型的肿瘤平均携带 24 种不同的 CNA，影响多达 30% 的基因组。
“点突变比 CNA 更容易研究，”Tsanov 博士说，他和 Barriga 博士一样，是该研究的资深作者、研究所癌症生物学和遗传学项目主席、研究员 Scott Lowe 实验室的博士后。“但 CNA 同样重要——它们只是要复杂得多。”
先前的 MSK 斯隆研究发现，具有较高 CNA 水平的肿瘤(也称为 CNA 负担)与乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肾透明细胞癌、甲状腺癌和结直肠癌的复发和更糟糕的结果有关。
但是，同样，变化的大小和种类——影响数千甚至数百万个 DNA 碱基对，而不仅仅是 DNA 序列中单个字母的改变——使得它们很难在实验室模型中重新创建进行仔细研究。
当 Barriga 博士从罗斯福岛电车上的实验室回家时，一种潜在的研究大规模缺失的新方法来到了他的面前。
“我想知道：'我们如何才能选择具有预期缺失的细胞，即使它们非常罕见?' “ 他说。“我有了一个想法，并为那天晚上的总体战略制定了初步概念。当我们尝试它时，它就奏效了。在我的职业生涯的剩余时间里，我可能永远不会有这么顺利的事情发生。”
他开玩笑说，想出正确的单词组合以使 MACHETE 首字母缩略词发挥作用需要更长的时间。但是，当在胰腺导管腺癌小鼠模型中使用 MACHETE 进行的基因改变导致与 Tsanov 博士正在为一个单独项目研究的不同小鼠模型中类似的自然发生突变相同的结果时，两人知道他们正在做些什么。
“从那时起，这确实是一次密切的合作，”Tsanov 博士说。该研究小组还包括来自 MSK、安大略癌症研究所、纽约大学格罗斯曼医学院和多伦多玛格丽特公主癌症中心的十几位其他科学家。
研究可能有助于确定哪些患者将从免疫疗法中受益
在将基因“加工”的细胞插入实验室小鼠的胰腺后，小鼠患上了癌症。基因改变移除了一片 9 号染色体，以及一个被称为 CDKN2A 的基因——一种成熟的肿瘤抑制基因。正如预期的那样，这关闭了细胞阻止肿瘤细胞出现的先天能力。
这个广泛的切片还删除了一组干扰素的遗传密码 - 触发免疫细胞对抗入侵者的蛋白质，如癌细胞 - 科学家想要测试其重要性。
人类中最普遍的 CNA 之一会影响这个染色体区域 - 9p21.3 - 大约一半的患者会发展出这些干扰素也缺失的肿瘤。
“我们早就知道 CDKN2A 突变，而且它们的工作原理已经很了不起，”同时也是霍华德休斯医学研究所研究员的 Lowe 博士说。“这项研究表明它还有更多的意义，具有重要的治疗意义。”
研究人员发现，干扰素的额外损失会产生一两次打击，使免疫系统中的防御者看不见肿瘤，并帮助癌症扩散。
“很难研究这些干扰素，因为它们是由一组 16 个基因编码的，”Lowe 博士补充道。“使用 MACHETE 揭示了发育中的癌细胞避免被免疫系统识别的一种主要方式，这也可能导致对旨在重新激活免疫系统以攻击癌症的免疫疗法的抵抗力。”
共同作者、斯隆凯特琳研究所的计算生物学家 Dana Pe'er 在帮助团队了解干扰素基因的破坏如何影响免疫细胞并帮助癌症逃避免疫系统方面发挥了重要作用，Lowe 博士说。
除了胰腺癌，这些发现也适用于黑色素瘤小鼠模型。
因此，研究表明，干扰素区域仍然完整的患者可能比失去它的患者更适合进行免疫治疗。免疫疗法可以创造奇迹，但最大的挑战之一是确定哪些患者的癌症会对它们有反应，哪些不会。
然而，即使是尖端的基因组测试，如 MSK-IMPACT，通常也不会收集有关这一干扰素基因簇的信息。进一步的研究可以表明，将其添加到测序测试中是否有助于识别更有可能从免疫治疗中受益的患者，Lowe 博士指出。
同时，CNA 缺失与称为染色体缺失综合征的多种人类遗传疾病有关。“因此，MACHETE 提供了一个新的框架来研究癌症以外的大型缺失事件，”巴里加博士说，并指出其他六个研究小组已经在使用斯隆凯特琳研究所开发的技术。
更多信息： Francisco M. Barriga 等人，MACHETE 将包含干扰素的染色体 9p21.3 缺
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