糖尿病状态改变了NAFLD相关单核苷酸多态性的影响
众所周知，上下文会影响许多领域。现在，来自研究人员发现，患者的健康状况——即患者的其他状况——可以确定特定基因突变是有益还是有害。东京医科牙科大学 (TMDU) 和辛辛那提儿童医院医学中心 (CCHMC) 的研究人员透露，与肝病有争议的基因突变会根据患者是否患有糖尿病而带来不同程度的风险。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 是最常见的肝脏疾病，可发展为涉及肝脏脂肪堆积、损伤和炎症的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。已知的遗传变异只能解释一小部分发生 NAFLD/NASH 的风险，而且研究人员不同意某些突变的重要性。
“葡萄糖激酶调节蛋白 (GCKR)-rs1260326 突变与 NAFLD 的关联存在广泛争议，”CCHMC 的第一作者 Masaki Kimura 说。“这种突变似乎可以保护患者免受糖尿病和慢性肾病的侵害，但与非酒精性脂肪肝和其他疾病的风险增加有关。”
为了更好地了解 GCKR-rs1260326 在 NAFLD/NASH 中的作用，从 24 名捐赠者身上采集细胞并使其生长成微小的肝样器官，称为类器官。给它们喂食额外的脂肪酸会导致脂肪堆积、炎症和胰岛素抵抗，这些特征在 NASH 患者的肝脏中可见。然后仔细分析了遗传变异与肝脏类器官特征之间的联系。
“结果非常明确，”资深作者 Takanori Takebe 说。“我们发现在我们的类器官模型中与 GCKR-rs1260326 突变相关的 NAFLD/NASH 风险非常高，尽管它很少被认为具有临床意义。”
具有两个 GCKR-rs1260326 突变拷贝的类器官比其他类器官更有效地从环境中吸收脂肪，这解释了这种突变如何使患者患上脂肪肝。
出乎意料的是，对真实患者数据的分析表明，NASH 糖尿病患者的肝脏炎症水平因突变的存在与否而不同：具有两个突变拷贝的糖尿病患者肝脏炎症水平高，而糖尿病患者肝脏炎症水平高。没有突变基因拷贝的小鼠仅表现出低水平的炎症。
此外，研究人员发现，只有当患者携带未突变的 GCKR 拷贝时，用二甲双胍(一种常用于治疗糖尿病的药物)治疗患者才有效。然而，与药物烟酰胺核苷和硝唑尼特联合治疗改善了具有两个 GCKR-rs1260326 突变拷贝的肝脏类器官的功能。
“这一发现表明了一种新的治疗方法，它可以对那些对标准药物没有反应的突变糖尿病患者的生活产生真正的影响，”Kimura 说。
由于 NAFLD 影响全球近 10 亿人，及早识别需要不同类型护理的患者可能会改善 NASH 的预防和治疗。此外，这项研究表明，研究“培养皿中”的类器官并将这些信息与临床数据相结合可以提供对复杂、常见疾病的丰富见解。
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