退化的神经元是阿尔茨海默病中人脑炎症的来源
尽管进行了数十年的研究，阿尔茨海默病仍然是一种使人衰弱并最终致命的痴呆症，没有有效的治疗选择。超过 95% 的阿尔茨海默病病例都没有已知的起源。现在，索尔克研究所的科学家们发现，阿尔茨海默病患者的神经元出现退化，并经历了一种称为衰老的晚年压力过程。这些神经元失去功能活动、受损的新陈代谢和增加的脑部炎症。
研究人员还发现，针对退化的神经元进行治疗可能是预防或治疗阿尔茨海默病的有效策略。研究结果于2022 年 12 月 1 日在线发表在Cell Stem Cell上。
“我们的研究清楚地表明，这些非复制细胞正在经历衰老的恶化过程，并且它与神经炎症和阿尔茨海默病直接相关，”共同通讯作者、索尔克研究所所长 Rusty Gage 教授说。 Vi 和 John Adler 年龄相关神经退行性疾病研究主席。
随着细胞老化，它们会经历细胞衰老，这会导致组织功能障碍和与年龄相关的疾病。衰老也被认为在细胞应激、分子损伤和癌症发生中发挥作用。然而，科学家此前认为衰老主要发生在分裂细胞中，而不是神经元中。人们对衰老的人类神经元的衰老样状态知之甚少。
在这项研究中，盖奇和他的团队从阿尔茨海默病患者身上采集了皮肤样本，并在实验室中将这些细胞直接转化为神经元。他们测试了这些神经元，看它们是否经历了衰老，并检查了这一过程中涉及的机制。他们还研究了 20 名阿尔茨海默病患者死后大脑的衰老标志物和基因表达，并匹配了健康对照。这使团队能够确认他们的实验室结果在实际的人脑组织中是正确的。
Gage 团队发现，衰老的神经元是在阿尔茨海默病中观察到的晚年脑部炎症的来源。随着神经元的恶化，它们会释放炎症因子，引发一连串的脑部炎症，并导致其他脑细胞失控。此外，通常与癌症有关的基因 KRAS 可以激活衰老反应。
“科学家们通常不会在人脑组织中验证他们的实验室结果。事实上，我们的发现在两种情况下都是一致的，这支持了我们的结果，即这些衰老的神经元确实具有强烈的炎症反应，对大脑有显着影响，”第一作者约瑟夫说Herdy，Gage 实验室的研究生。
作者指出，即使是老化大脑中少量衰老神经元的后果也会对大脑功能产生重大影响。这是因为单个神经元可以与其他神经元建立 1000 多个连接，从而影响大脑的通信系统。
除了这些发现之外，作者还在培养皿中对患者神经元进行了治疗(达沙替尼 + 槲皮素的混合物)。这两种药物都用于在骨关节炎等情况下清除体内的衰老细胞，因此作者想看看它们是否对中枢神经系统的衰老细胞也有效。他们发现药物混合物将衰老神经元的数量减少到正常水平。因此，靶向衰老细胞可能是减缓阿尔茨海默病中神经炎症和神经变性的有用方法。
研究人员说，重要的是要注意，在这项研究中测试的治疗性鸡尾酒通常不能进入大脑。然而，有一些已知的药物可以穿过血脑屏障，它们可能以类似的方式起作用，并且可能在未来用作治疗选择。
关于衰老神经元如何导致阿尔茨海默氏病以及从大脑中移除这些神经元的后果，仍需要开展更多工作。未来，作者计划测试一些可以进入大脑的药物，看看它们如何影响衰老的神经元。他们还将探索衰老的驱动机制，看看某些大脑区域是否比其他区域更容易出现这种退化。
其他作者包括 Ravi Agarwal、Lukas Karbacher、Dina Zangwill 和 Salk 的 Jerome Mertens;加州大学圣地亚哥分校的 Johannes Schlachetzki、Doug Galasko 和 Christopher Glass;以及奥地利因斯布鲁克利奥波德-弗兰岑斯大学的 Larissa Traxler 和 Lena Boehnke。
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