囊性纤维化肺部炎症的驱动因素产生治疗目标

耶鲁大学的研究人员已经确定了持续性炎症的可能驱动因素，这种炎症会导致囊性纤维化患者出现不可逆的肺损伤，这是一种损害呼吸和消化的遗传性疾病。

在一项新研究中，他们发现了一种称为单核细胞的白细胞如何启动导致肺部持续炎症和肺组织损伤的分子链事件。他们还发现，一种靶向单核细胞的药物能够减缓囊性纤维化小鼠模型中组织损伤的进展，这表明它在未来可能成为囊性纤维化的有效治疗方法。

研究结果于 12 月 13 日发表在Cell Reports上。

囊性纤维化是一种遗传性疾病，会影响身体的不同器官。在肺部，这种疾病会导致粘液积聚，从而困住细菌并使患者更容易受到感染。随着时间的推移，随着症状的恶化，感染通常会在患者的余生中变成慢性。

慢性炎症是囊性纤维化的另一种并发症。研究表明，在生命早期，在感染成为问题之前，炎症已经开始。

耶鲁大学医学院儿科学副教授、该研究的资深作者伊曼纽拉布鲁西亚说：“患有囊性纤维化的婴儿看起来完全没有问题，呼吸功能正常，但事实是这种疾病已经产生了影响。” “粘液已经积聚，肺部有炎症区域。炎症如果得不到控制，对任何类型的组织都不利。”

在过去十年中，囊性纤维化的新疗法已帮助将预期寿命延长到 50 岁以上。这些称为 CFTR 调节剂的疗法针对导致囊性纤维化症状的功能失调蛋白——CFTR，或囊性纤维化跨膜电导调节剂。但是，虽然 CFTR 调节剂有助于清除肺部粘液并维持肺功能，但它们并不能完全解决炎症问题。

在这项新研究中，研究人员分析了从晚期囊性纤维化患者身上采集的肺组织，以更好地了解导致肺部炎症的原因。他们发现，在组织损伤区域，存在大量单核细胞，数量是健康肺部的 5 到 10 倍。然后，为了评估单核细胞在囊性纤维化中的作用，他们转向了慢性肺部炎症小鼠模型，该模型显示出与在囊性纤维化患者中观察到的相似的肺损伤和功能下降水平。

“问题是这些细胞如何参与疾病，”Bruscia 说。

他们发现单核细胞一旦从血流中进入肺部，就会释放化学引诱剂，将另一种称为嗜中性粒细胞的免疫细胞拉入肺部。中性粒细胞会导致组织损伤。

这也可能发生在健康的肺部，包括作为对感染的反应。但是一旦中性粒细胞和单核细胞的工作完成，这些细胞就会离开。研究人员发现，在囊性纤维化中，他们没有。

“促炎性单核细胞是正常免疫反应的一部分，但一旦它们到达并完成工作，就应该指示它们离开并保持沉默，”Bruscia 说。“但在囊性纤维化中，它们到达，它们具有极强的炎症性，然后它们处于无法离开和保持沉默的环境中，因此它们会继续产生这些促炎介质。”

由于单核细胞和嗜中性粒细胞在免疫反应中起着关键作用，因此完全去除它们并无益处，尤其是对于患有囊性纤维化并与慢性肺部感染作斗争的患者而言。相反，Bruscia 和她的同事探索了如何降低募集到肺部的单核细胞水平，并将其数量降低到健康肺部的水平。

在他们的小鼠模型中，他们测试了一种称为 CCR2 抑制剂的小分子。在囊性纤维化肺中发现的过量单核细胞表面有一种称为 CC 趋化因子受体 2 或 CCR2 的蛋白质。该蛋白质用作信号检测器。当一种称为趋化因子的免疫信号与 CCR2 结合时，它会导致单核细胞移动到需要的地方。通过用该药物抑制 CCR2，研究人员能够减少募集到小鼠肺部的单核细胞数量，并减缓组织损伤的进展。

“重要的是，CCR2 抑制剂并没有阻断所有的单核细胞。它只是将数量降低到更接近健康水平，”Bruscia 说。

CCR2 抑制剂目前正在进行其他疾病(如癌症)的临床试验。这项研究的结果表明，它们也可以有效治疗囊性纤维化中发现的慢性炎症。

Bruscia 和她的同事们正在继续评估 CCR2 抑制剂在囊性纤维化模型中的有效性，研究它们如何在肺部感染的情况下发挥作用，并比较不同类型以了解哪种最有效。

他们还将继续研究囊性纤维化患者肺部免疫水平发生的情况。

“肺部发生了太多我们还不了解的事情，”Bruscia 说。“这只是冰山一角。”

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