为什么阿尔茨海默氏症的大脑会产生胰岛素抵抗
随着人口老龄化，患有神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)的人数也在增加。每年大约有75,000 名加拿大人被诊断出患有阿尔茨海默病，并且认知能力下降。这种折磨通常会持续数年，而他们的家人只能眼睁睁地看着。
神经退行性疾病的特征是蛋白质病——大脑中蛋白质的异常积累会损害神经元的功能。研究最广泛的开发阿尔茨海默氏症药物的治疗方法是试图减少神经元中淀粉样蛋白-β 肽和tau 蛋白的聚集。
然而，为了达到目标，药物必须首先穿过血脑屏障(BBB) 从血液进入大脑。这是因为内皮细胞，排列在大脑中最小血管的细胞，调节血液和大脑之间的交换。它们保持平衡，允许获得葡萄糖等必需分子，但限制大多数药物的通过，包括新的和大肆宣传的药物lecanemab。
当这些脑内皮细胞患病时，平衡就会被打破。大脑努力将它需要的物质送回循环并拒绝那些可能伤害它的物质。
因此，无论是健康还是疾病，大脑和身体的其他器官都在不断地交流。
作为神经退行性疾病和 BBB 方面的专家，我们对阿尔茨海默病中的胰岛素受体功能障碍进行了研究。我们的论文发表在《大脑》杂志上。
胰岛素和大脑
胰岛素是生命必需的激素。它以其调节血糖的作用而闻名，并且仍然是糖尿病药物治疗的重要组成部分。近几十年来，研究人员注意到很大一部分痴呆症患者存在血管和代谢异常。
事实上，以胰岛素抵抗为特征的 2 型糖尿病是阿尔茨海默病的主要危险因素。有一些证据表明，阿尔茨海默氏症患者的大脑对胰岛素的反应较弱。相反，研究表明胰岛素可以改善记忆力，促使开展关于胰岛素对阿尔茨海默病影响的临床试验。
然而，我们仍然不知道哪些细胞类型和机制参与了大脑中胰岛素的作用和作用的丧失。绝大多数胰岛素由胰腺产生并分泌到血液中。因此，要影响大脑，胰岛素必须首先与血脑屏障及其内皮细胞相互作用，血脑屏障与血液接触，可以通过受体摄取胰岛素。
阿尔茨海默病和胰岛素受体
为了测量大脑中这些胰岛素受体的数量，我们直接在人体组织中进行了分析。这些样本来自一千多人，他们同意在死后捐献大脑。通过与芝加哥拉什大学的研究人员合作，我们可以接触到它们。
我们发现胰岛素结合受体主要位于微血管中，因此位于 BBB 本身内。此外，这种受体的丰度在阿尔茨海默病患者中减少了。这种减少可能导致阿尔茨海默病大脑中胰岛素反应的丧失。
胰岛素受体功能障碍
为了更好地控制实验变量并测量胰岛素受体的反应，我们随后在小鼠身上测试了我们的假设。原位脑灌注技术包括将胰岛素直接注射到颈动脉(位于颈部的动脉)中，使其完全到达大脑。我们已经表明，循环胰岛素主要激活位于大脑微血管上的受体。
尽管人们普遍认为胰岛素穿过 BBB 到达脑组织更深处的细胞，例如神经元，但我们的结果表明，穿过 BBB 的胰岛素比例很低。
因此，这两项观察证实，大部分胰岛素必须与 BBB 中的细胞相互作用，然后才能对大脑发挥作用。
然后，我们将相同的方法应用于转基因小鼠，这些小鼠经过基因改造以模拟阿尔茨海默氏病。我们发现 BBB 对胰岛素的反应功能失调，这些患病小鼠的胰岛素受体没有激活。
因此，在人类和啮齿动物中，大脑胰岛素受体主要位于血脑屏障，其对血液胰岛素的反应能力在阿尔茨海默病中受损。
重大突破
总之，我们的结果表明，在 BBB 内皮细胞水平上胰岛素受体的数量、结构和功能的改变可能导致在阿尔茨海默病中观察到的脑胰岛素抵抗。
阿尔茨海默氏症的研究工作目前集中在药物上，为了达到其治疗目标，神经元，必须首先穿过 BBB，这严重限制了它们的通过。通过针对大脑的代谢功能障碍，我们提出了一种具有两大优势的研究替代方案。
首先是我们可以使用不必穿过 BBB 屏障的治疗方法，因为内皮细胞本身成为治疗靶点。第二个涉及“药物再利用”，其中包括利用已经批准用于对抗糖尿病和肥胖症的非凡治疗药物，但将其用于阿尔茨海默氏症。
应该记住，我们可用的少数药物只能适度改善症状。对抗大脑中的胰岛素抵抗将有可能打破神经病理学(影响大脑的疾病)和糖尿病之间的恶性循环，并在理论上减缓疾病的进展。
工作还没有完成
在基础研究方面，我们将继续研究微血管下游的机制，以了解胰岛素对大脑深层的作用。
我们希望临床研究能够效仿人体研究，将针对某些代谢疾病(例如糖尿病)的药物重新用于对抗阿尔茨海默氏症。
与此同时，在等待药物解决方案的同时，我们每个人最好采用众所周知的预防鸡尾酒：健康的饮食加上经常的身心锻炼。
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