重新思考癌细胞如何逃避靶向治疗

胶质母细胞瘤 (GBM) 是无法治愈的脑肿瘤，平均预后约为一年半。他们对治疗有很强的抵抗力，并且无视所有精确治疗的尝试。

在他们于 12 月 20 日发表在Nature Cancer 上的研究中，第一作者 Lin Wang 博士。和资深作者亚伦·迪亚兹 (Aaron Diaz) 博士发现，与遗传进化相反，表型转换可能是解释迄今为止精准疗法失败的逃逸机制。他们发现一些细胞转变为间充质、抗辐射表型(状态)作为标准治疗后的应激反应。

“我们询问是否有另一种机制可以解释治疗耐药性，”加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所神经外科副教授迪亚兹说。“我们的研究得出结论，不是遗传进化，而是表型可塑性或转变使这些细胞能够逃避治疗。”

为了确定是什么导致对标准疗法产生耐药性，以及复发性疾病的细胞来源，UCSF 研究人员使用单核 RNA、开放染色质、空间分析来分析 86 个原发性复发、患者匹配、配对的 GBM 标本。这个前所未有的队列代表了加州大学旧金山分校数十年的生物样本库。

通过获得 30 年来 GBM 的价值，科学家们能够展示新的细胞内在和细胞外在靶标以及正在接受治疗的 GBM 的单细胞多组学图谱。这是研究人员首次能够全面绘制复发性 GBM 的肿瘤解剖生态位中的细胞内信号，并确定新的细胞外治疗靶点。

86 个标本包含来自手术切缘的细胞性肿瘤和邻近的非恶性组织。这个独特的队列使迪亚兹和他的团队能够分析恶性和非恶性神经胶质细胞之间的交流。他们发现这个手术切缘中的细胞充当了复发的壁龛，在那里非恶性神经胶质细胞正在传播影响肿瘤细胞再生的促生长信号。这些旁分泌(细胞外源性)信号刺激激活蛋白 (AP1) 通路，导致间充质转化、治疗耐药和肿瘤复发。

这些间充质转变在治疗后的肿瘤样本中很明显，伴随着循环间充质细胞数量的增加。来自肿瘤微环境的促生长信号，以及细胞对放射治疗的内在反应，通过 AP1 介导的应激反应途径驱动间充质转变。

研究人员能够结合两种技术来绘制旁分泌信号图——冷冻组织标本的单核 RNA 测序和福尔马林固定标本的空间转录组学分析。从每个肿瘤活检中，他们进行了单核 RNA-seq，一次测量数千个细胞在单个细胞中的转录组范围内的基因表达。

他们在测序的不同细胞群之间比较了信号受体的表达与其已知配体的表达。然后，他们使用空间转录组学验证了来自这些群体的细胞在原位发生物理相互作用和信号。

“这是胶质瘤中这种规模的第一个单细胞纵向研究，”迪亚兹说。“这也是一项只能在 UCSF 进行的研究，因为它代表了数十年来对手术标本的仔细生物样本库。由于所有标本都来自 UCSF，我们知道治疗史是同质的，因为每个患者只接受标准的-护理治疗。正是这个队列的规模和治疗的一致性使我们能够看到过去患者对疾病潜在生物学的特定影响。”

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