双胞胎研究证实儿童白血病始于子宫当只有一个双胞胎受到影响时可以帮助指导筛查
通过研究罕见的同卵双胞胎白血病病例，科学家们对最常见类型的儿童癌症的起源有了新的认识——确认它起源于子宫，但出生后的事件决定了临床白血病是否发展。
伦敦癌症研究所研究人员的研究结果将帮助临床医生为患有急性淋巴细胞白血病(ALL) 的双胞胎儿童的父母提供建议，提供有关风险水平和筛查的指导。
发表在《白血病》杂志上的首创研究涉及七对患有“不一致”ALL 的双胞胎，这意味着每对双胞胎中只有一对患有这种疾病，至少在最初是这样。
研究人员对这对双胞胎进行了长达 15 年的跟踪调查，以了解如果他们的同卵双胞胎已经被诊断出患有 ALL，那么其他方面健康的双胞胎以后患 ALL 的风险更高的生物学原因。
据计算，该风险约为 15-25%，而异卵双胞胎或其他兄弟姐妹的风险不到 1%。但是，正如这项研究所证实的那样，只有当同卵双胞胎在出生前共享同一个胎盘时，这种高风险才适用。
触发 ALL 需要两次“命中”基因变化
同一个团队之前的研究表明，需要两次“命中”基因变化才能“触发”ALL。新发现证实，第一个基因变化发生在子宫内，并通过共同的血液供应由双胞胎的血细胞共享。第二个变化——如果发生的话——发生在出生后。
新的研究表明，ALL 患者的健康双胞胎血液中具有低但可检测到的“临床沉默”但突变的“白血病前期”细胞水平。这些细胞携带与 ALL 的孪生细胞完全相同的“首次命中”突变，这意味着它们可以被测量和监测。如果这些细胞数量增加，这可能预示着 ALL 的发展——促使骨髓活检和潜在的早期治疗。
但是，如果健康双胞胎的此类细胞水平持续非常低，不会增加甚至下降，那么这就为临床医生和父母提供了 ALL 没有发展的可靠证据。
迄今为止，参与这项研究的两个健康双胞胎——他们血液中的白血病前期细胞水平较低但可检测到——后来被诊断为 ALL。
确认ALL起源于子宫
这一发现证实，与同卵双胞胎或单胞胎中的儿童 ALL 病例一样，这些双胞胎中“不一致”ALL 病例也始终起源于子宫。
因此，有时只有一个同卵双胞胎患上 ALL 的事实因此是由于(在一个双胞胎中)缺乏关键的第二次出生后“命中”或突变，这被认为是触发的——根据其他人的说法，这可能是由常见的儿童感染引起的来自领导这项研究的小组的研究。
该小组的其他研究表明，数量惊人的儿童在出生时就带有第一次突变“命中”，但只有极少数(约 1%)会继续发展为 ALL。该团队的研究现在集中在了解是什么决定了学龄早期第二次感染驱动的“命中”的可能性。
更准确地评估风险
这些发现对临床医生和患有 ALL 的双胞胎儿童的父母具有重要意义。过去，当另一方患上这种疾病时，父母会收到关于健康双胞胎风险的各种建议。
新发现表明，可以通过追踪血液中白血病前期细胞的水平，更准确地评估风险——首先确定这对双胞胎是否相同并共用一个胎盘，然后对他们进行连续检查。
当双胞胎中的一个在临床上保持良好状态时，研究人员建议每三个月重新筛查一次，以跟踪白血病前期细胞的水平以及它们是否在增加。第二个双胞胎的风险在第一个双胞胎被诊断后的第一年最大，之后下降——这意味着在 10 岁之后可能没有必要对无症状、健康的双胞胎进行筛查。
对 ALL 起源的新见解
伦敦癌症研究所进化与癌症中心创始主任兼细胞生物学教授 Mel Greaves 教授说，
“我们的研究为儿童急性淋巴细胞白血病的起源提供了新的见解——最常见的儿童癌症类型，占儿童白血病病例的 80%。
“我们之前的研究结果表明，双胞胎白血病是由于出生前单个胎盘内的血细胞共享，而不是遗传。这些新发现证实，当白血病前期细胞通过胎盘传播时，这种疾病可以追溯到子宫。双胞胎共享血液供应。
“直到现在仍然是个谜，为什么有时只有一个双胞胎被诊断出患有白血病——这让临床医生在向父母提供建议和保证时一无所知。在这项新研究中，我们为这种情况下发生的事情提供了生物学解释并表明健康双胞胎的血液中通常含有少量白血病前期细胞，这些细胞与患病双胞胎中的癌细胞具有相同的遗传标记。
“这具有实际意义，因为我们可以通过测量血液中白血病前期细胞的水平来准确评估疾病风险并指导筛查和监测。如果一个双胞胎患上 ALL，另一个双胞胎患白血病的风险就会增加- 但前提是双胞胎在子宫内共享一个胎盘，这种情况只发生在大约 60% 的同卵双胞胎中。
“我们仍然不确定是什么导致了子宫内基因变化的第一次‘打击’，但我们认为基因变化的第二次‘打击’可能是由常见的儿童期感染引发的——开启了‘启动’的可能性’ 婴儿期的免疫系统可以避免日后疾病的发展。我们目前的研究表明，肠道微生物组可能在这一过程中发挥着关键作用。”
帮助临床医生给予指导
英国血癌研究部副主任 Sarah McDonald 说：“急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是儿童中最常见的癌症类型，对儿童的影响比成人更常见。了解同卵双胞胎患癌的机制, 以及为什么通常只有一个人患上白血病是一个需要回答的重要问题。它有助于我们了解另一个兄弟姐妹患上白血病的风险，并深入了解所有儿童的白血病是如何发展的。
“这项研究表明，如果双胞胎中的一个患上白血病，并且双胞胎在怀孕期间都共享一个胎盘，则需要两个事件来确定另一个兄弟姐妹是否患上这种疾病——一个在出生前，另一个在出生后。这项工作使之成为可能由多年来患有白血病的研究志愿者，开辟了查看未受影响的兄弟姐妹血液中是否有白血病前期细胞的可能性。如果他们有，这可能意味着他们可以受到密切监测，如果看起来像他们会患上白血病，这给了他们最好的生存机会。这一发现还可以帮助临床医生就兄弟姐妹患上儿童期 ALL 的可能性向家庭提供指导。
“代表英国血癌协会，我们要感谢我们的支持者，他们使我们能够资助这样的开创性研究。虽然这项研究增加了我们对儿童 ALL 是如何触发的理解，但要完成这幅图景，还有更多工作要做，到达没有生命死于血癌的日子。”
更多信息： Anthony M. Ford 等人，Covert pre-leukaemic clones in healthy co twi
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