研究人员绘制了与前列腺癌相关的遗传基因变异的活性图
UT Southwestern 的研究人员已经确定了 87 种影响前列腺癌风险的遗传变异的分子功能，并且大多数似乎控制远离风险变异本身的基因的活动。研究作者说，发表在Cancer Discovery上的研究结果可能会导致更好的方法来评估癌症风险和抗癌药物的新靶点。
“传统上，我们认为基因组中的调控元件会影响邻近基因，”研究负责人、UTSW 病理学和泌尿学助理教授、Harold C. Simmons 综合癌症中心成员 Ram Mani 博士说。“但这些风险变异，或风险等位基因，可以像电灯开关一样起作用。灯在天花板上，但开关在房间另一边的墙上。”
他说，研究结果还表明，个体风险等位基因可以调节多个基因。
Mani 博士解释说，前列腺癌是最易遗传的癌症之一。研究人员已经确定了至少 185 种常见的前列腺癌风险等位基因或 DNA 片段，这些等位基因通过欧洲血统的家庭遗传下来。但由于这些等位基因中的绝大多数位于 DNA 的非编码区域——这些区域不包含基因，因此不会产生蛋白质——它们如何影响前列腺癌的风险在很大程度上一直是个谜。
先前的研究表明它们可能控制基因调控，但哪些基因受到影响以及它们的活性如何改变尚不清楚。为了回答这些问题，Mani 博士和他的同事使用了几种方法来确定哪些基因是风险等位基因的靶标。使用 565 个前列腺癌肿瘤数据的三维映射技术表明，其中 87 个风险等位基因影响了数百个基因的活性。
虽然恶性肿瘤通常出现在前列腺的上皮细胞中，但研究人员发现受影响的基因通常存在于其他组织类型中，包括支持上皮细胞的基质细胞和平滑肌细胞。大多数风险等位基因似乎改变了这些基因的活性，这些基因产生的蛋白质已知参与发育、细胞凋亡(程序性细胞死亡)和新陈代谢等其他细胞过程的分子途径。
Mani 博士说，一些等位基因对它们控制的多个基因具有相反的活性。例如，一个称为 rs8102476 的等位基因同时增加了一个基因的活性，同时降低了邻近基因的活性。风险等位基因还与获得与前列腺癌相关的不可遗传突变的基因发生显着相互作用;这些相互作用似乎可以预测患者疾病的侵袭性。
Mani 博士说，这些发现可以共同为患者建立更好的风险模型以及新的前列腺癌治疗方法。他补充说，迫切需要进一步的关联研究来识别非欧洲血统人群中的风险等位基因，以便可以针对更广泛的患者群定制风险模型和治疗。
“非裔男性患前列腺癌的风险较高，尤其是侵袭性疾病，”马尼博士说。“迫切需要在这个和其他人群中进行更多的全基因组关联研究，这些人群中存在既定的健康差异，以了解他们风险的性质以及如何降低风险。”
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