驯服肾细胞癌中过度活跃的分子信号
在约翰霍普金斯 Kimmel 癌症中心的一项新研究中，研究人员描述了肾癌中一种新的肿瘤形成机制，该机制是由雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 信号通路的机制靶点的过度表达和结节性硬化症复合物 (TSC) 肿瘤缺失驱动的抑制基因。他们的发现指出了一些最具侵袭性的肾细胞癌的潜在治疗靶点。
通过 mTOR 的无对抗信号——过度活跃——可能导致调节细胞生长和扩散的分子家族异常激活，也称为致癌转录因子，特别是小眼转录因子家族 (MITF)。
研究结果于 11 月 10 日在Nature Communications上发表。
泌尿生殖系统癌症专家和研究负责人 Tamara Lotan 医学博士是病理学和肿瘤学教授，在泌尿学领域有联合任命，十多年来一直在研究胚胎发育和癌症中的 mTOR 信号传导。Lotan 说，尽管 mTOR 因其在调节细胞分裂和生长中的作用而成为许多癌症研究的焦点，但其促进癌症的机制尚不完全清楚。
“多年来，人们一直认为 mTOR 信号通过将小眼病相关转录因子 TFEB 和 TFE3 排除在细胞核之外而无法激活转录，从而直接抑制它们的活性，”Lotan 说。“然而，我们发现 TFEB 和 TFE3 实际上，矛盾的是，在异常的、连续的 mTOR 信号下游被激活。”
蛋白质 mTOR 在癌细胞磷酸化或参与细胞周期(包括细胞死亡、DNA 修复等)的蛋白质激活中很重要;Lotan 说持续激活的 mTOR 信号在肾脏和其他类型的肿瘤中很常见，这些肿瘤容易失去肿瘤抑制基因 TSC1 或 TSC2。
“更好地理解这些机制是使这项工作特别有趣的原因，”Lotan 实验室的研究员 Kaushal Asrani，MBBS，博士说。“一段时间以来，我们已经知道肾脏和软组织肿瘤的一些子集可能是由过度活跃的 mTOR 信号或其他直接激活 TFEB 和 TFE3 的基因改变引起的，但这些分子事件是如何联系在一起的是一个谜。这研究表明，所有情况下的统一机制是 TFEB 和 TFE3 的激活。”
这些转录因子通常响应于氨基酸等细胞营养素而失活。在实验室实验中，Asrani 发现这种 TFEB 和 TFE3 的氨基酸依赖性调节实际上在 TSC 缺失的肾肿瘤细胞中受到抑制，导致它们过度活跃。TFEB 和 TFE3 的联合损失足以通过连续的 mTOR 信号减少肿瘤的生长。
Lotan 说，这些新发现为肾细胞癌研究提供了信息，同时也提高了对其他癌症的了解，包括胰腺癌和黑色素瘤皮肤癌。
她希望这些发现可以为具有过度活跃的 mTOR 的肾癌提供新的靶向疗法，这将是正在进行的研究的重点。
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