3D类器官模型显示Tourette综合征的大脑机制
图雷特综合征(TS) 是一种常见的疾病，其特征是无法控制的运动或发声抽搐，出现在儿童时期，会影响学校表现、人际关系和生活质量。耶鲁大学的一个团队使用患者的干细胞构建 3D 模型来反映他们在培养皿中大脑发育的部分，阐明了这种情况发生的机制。
先前的研究已经确定了 TS 患者与一般人群相比，基底神经节(控制语言和熟练动作的大脑皮层下方的大脑区域)的差异。在这些患者中，基底神经节的尺寸较小，并且含有较少的某些特定种类的专门神经元，这些神经元调节基底神经节如何从皮层接收和处理信息。这些是中间神经元，仅在中枢神经系统中发现的神经元，对控制抑制至关重要。
为了解这些神经元缺失的原因，该团队使用干细胞创建了类似于基底神经节的类器官，这是一种 3D 细胞结构，模拟了一组 TS 患者在胚胎发育过程中大脑的这一部分是如何生长的。这些模型揭示了这种疾病背后的潜在病理生理学，该团队希望最终能开发出新的疗法。该研究结果于 11 月 29 日 发表在《分子精神病学》( Molecular Psychiatry ) 上。
“如果我们想预防图雷特综合症等疾病，我们需要研究疾病首次出现的最开始，”耶鲁儿童研究中心哈里斯教授、该研究的资深作者、医学博士弗洛拉·瓦卡里诺 (Flora Vaccarino) 说。“类器官是一种回到过去并研究疾病发展机制的方法。”
图雷特综合症与基底神经节差异有关
TS 通常首先出现在5 至 10岁的学龄儿童中，并且经常与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和强迫症 (OCD) 同时发生。患有 TS 的儿童会出现抽搐，这是一种不自主的运动，例如眨眼、清嗓子和发声。虽然有时他们可能能够暂时抑制抽搐，但这需要付出很大的努力。在严重的情况下，抽动可能会导致自残行为。这种疾病通常会在成年期得到改善——在超过一半的病例中，抽动变得不那么明显，也没有那么严重。虽然它具有高度遗传性，但研究人员发现很少有与该病症有关的基因。
“基底神经节调节我们不会有意识地思考的运动程序，比如说话，”Vaccarino 说。“我们的许多动作——走路、骑自行车——都是我们小时候学的，现在我们只是不假思索地做。这些程序存储在基底神经节中。”
然而，当基底神经节发育出现问题时，就会出现抽搐等异常运动。“你正在做某事，突然间你觉得有必要清清嗓子或说一句话。这与你正在做的动作无关，但它会不由自主地出现，”她说。
影像学研究表明，患有 TS 的儿童和年轻人的基底神经节略小。出于好奇，Vaccarino 的小组之前对已故 TS 患者的基底神经节样本进行了研究，这些患者已经捐献了他们的大脑用于研究。该研究揭示了抑制性中间神经元的丢失，这些中间神经元对于调节基底神经节如何响应皮层信号至关重要。
“当缺乏这些抑制性中间神经元时，”Vaccarino 说，“我们认为由于皮质刺激没有受到抑制，你会出现异常运动。”
然而，为什么这些神经元在 TS 患者中缺失仍然是个谜。研究人员不知道他们是在晚年死去还是可能完全无法发育。当时 Vaccarino 实验室的一名研究生 Melanie Brady 博士决定进行调查。
图雷特类器官揭示神经系统异常
在他们的最新研究中，该团队招募了 5 名 TS 患者和 11 名对照组。他们从每位患者身上取了一小部分皮肤细胞样本，以创建诱导多能干细胞系。多能干细胞可以被编程为各种细胞，包括基底神经节的神经元。这涉及将多能细胞系培养成称为类器官的 3D 细胞组装体，它们在模拟胚胎发育的过程中逐渐分化为神经元。
“类器官赋予我们同时检查多种细胞类型的独特能力，并帮助我们以特定于患者的方式更好地了解人脑的复杂多样性，”布雷迪说。然后可以比较来自对照和 TS 个体的类器官之间基底神经节神经元的发育。
首先，该团队想要研究 TS 类器官与对照组中抑制性中间神经元的存在。他们使用免疫细胞化学分析来寻找这些神经元的特定标记以可视化蛋白质，并对 RNA 进行测序以检测抑制性中间神经元特异性转录物。两种方法都证实了 TS 类器官中抑制性中间神经元的减少。
“这表明这些神经元并没有丢失;它们一开始就没有生成，”Vaccarino 说。“从一开始就跟踪类器官，我们发现这些细胞根本不存在。”
此外，本应成为抑制性中间神经元的祖细胞正在产生不同种类的细胞，导致 TS 类器官中神经元的异常模式。
该团队还寻找了基底神经节中神经元间缺陷和错误模式背后的潜在原因。他们发现 TS神经干细胞对一种叫做 Sonic Hedgehog 的形态发生素的反应减弱，这种形态发生素对于正常大脑中基底神经节的发育至关重要，并且在培养的早期阶段被添加以产生基底神经节类器官。研究人员认为，这种异常反应与 TS 类器官显示的异常有关。
异常和抽动的严重程度似乎相关
最后，该研究表明基底神经节类器官的异常程度与抽动严重程度之间存在关系。与他的队列相比，五名 TS 患者中有一名表现出的症状要轻得多。从他的干细胞中产生的类器官显示出最小的中间神经元缺陷和不太明显的错误模式，这表明类器官表型可能预测儿童疾病的严重程度。
“在发育水平上识别 TS 神经生物学的潜在差异可能有一天会导致更早的诊断和治疗这种疾病的新方法，”布雷迪说。
现在该团队已经确定了基底神经节的差异和潜在机制，它计划研究 TS 患者的遗传和表观遗传背景，并了解这些可能如何导致这种异常反应。Vaccarino 希望她的团队正在进行的工作能够带来潜在的治疗干预。例如，未来的药物可能能够通过使 TS 患者更易兴奋 来补偿 TS 患者基底神经节中较少的中间神经元。
Vaccarino 说：“一旦你发现某些事情在发育过程中发生的原因，你就可以想办法让它变得更好。”
版权声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！