城大研究人员鉴定出一种促进癌症转移的蛋白质提供新的潜在治疗靶点
癌症转移是癌症相关死亡的主要原因。香港城市大学(CityU)的一个研究团队最近发现了一种蛋白质，它可以触发肝癌细胞和胰腺癌细胞的迁移和转移，并与缩短患者的生存时间有关。研究结果得到了体外和体内模型的验证，并得到了临床数据的支持，有望为癌症治疗提供新的潜在靶点。
“癌症转移是一个复杂的过程。已知肿瘤和周围组织的硬度会随着肿瘤的生长而增加，这会在多种癌症类型中为肿瘤细胞迁移和转移创造密闭空间或通道状孔道。但这种受限迁移的机制仍不清楚，”负责跨机构研究的城大副校长(研究与技术)兼生物医学科学杨建文讲座教授迈克尔杨孟苏教授说。“我们的目标是深入研究癌症转移机制并鉴定与之相关的新基因和蛋白质。”
肝细胞癌 (HCC) 是全球第二大癌症死亡原因——肝癌中最常见的类型。胰腺导管腺癌 (PDAC) 是另一种高度侵袭性癌症，五年生存率低于 10%。它们都具有实体瘤的典型特征，具有过多的细胞外基质 (ECM) 沉积，其中含有封闭的孔隙或通道状轨道，使癌细胞能够迁移。因此团队选择了这两种不同的癌症类型作为研究对象。
开发研究迁移机制的方法
杨教授团队与重庆医科大学第二附属医院(CQMU)合作，首先分别从153名和63名术前未接受化疗或放疗的患者中采集了HCC和PDAC标本进行分析。该团队还从国立卫生研究院获得了人类肝癌和胰腺癌细胞系。
“主要的挑战是模拟复杂的癌症微环境，”杨教授解释说。“但是在密闭环境中缺乏细胞迁移的研究模型。因此我们开发了一系列多维平台和2D、3D体外和体内模型来全面研究细胞迁移过程。”
这些平台和模型包括用于单细胞和集体细胞迁移的微流控芯片，以及用于 3D 入侵检测以模拟体内环境的各种硬度的水凝胶。该团队还利用下一代测序(NGS)和液相色谱-质谱(LC-MS)来确定癌症组织中差异表达的基因和蛋白质。
LH1 作为促进 HCC 和 PDAC 细胞受限迁移的关键因素
基于 NGS 的转录组学分析和 LC-MS 的蛋白质组学分析，该团队确定了一种称为赖氨酰羟化酶 1 (LH1) 的蛋白质是 HCC 组织中最显着过表达的蛋白质之一。他们开发的微流控芯片和 3D 侵袭模型证明了 LH1 在多维水平上促进受限迁移的能力，包括 HCC 和 PDAC 细胞的速度和侵袭能力。可以通过敲低 LH1 的表达来抑制这些影响。
他们还证明，LH1 可以结合并稳定 Septin2 (SEPT2)，这是一种在准备细胞以满足高机械迁移需求方面发挥重要作用的蛋白质，可增强肌动蛋白网络的形成。肌动蛋白网络是细胞骨架中最具活力的元素，分布在整个细胞质中，控制细胞力学和运动。因此，肌动蛋白网络的增强形成可以促进HCC和PDAC细胞的局限性迁移和转移。
LH1高表达水平导致癌症患者预后不良
研究团队还分析了LH1与HCC和PDAC患者预后(即疾病的发展和复发机会)的相关性。临床样本显示，LH1表达较高的患者预后较差，其生存率仅为LH1低表达组的一半。
此外，与 LH1 水平较低的患者相比，具有高 LH1 表达的 HCC 和 PDAC 患者从诊断日期到死亡的总生存时间分别为 39 个月和 17 个月，分别为 86 个月和 22 个月。此外，他们从初次治疗到疾病复发的无病生存时间分别为 11.5 个月和 14 个月，而 LH1 水平较低的患者分别为 41 个月和 19 个月。
“我们开发的平台和方法提供了一种独特的方法来研究癌细胞的受限迁移，”杨教授说。“我们证明 LH1 通过稳定 SEPT2 促进癌细胞的局限性迁移和转移，并且高 LH1 与 HCC 和 PDAC 患者的不良预后相关。这些发现有望为癌症诊断和药物开发提供一个潜在的新靶点。”
研究结果以“Lysyl hydroxylase LH1 promotes confined migration and metastasis of cancer cells by stabilizing Septin2 to enhance actin network”为题发表在领先的同行评审癌症相关科学期刊《分子癌症》上。
第一作者为杨教授课题组博士生Eileen Yang Zihan女士。通讯作者为杨教授和曾任杨教授课题组访问学者、现任重庆医大第二附属医院副教授周志航博士。跨机构团队由城大生物医学系及董氏生物医学中心、重庆医大第二附属医院消化内科及病理科、城大福田精准诊疗技术中心的研究人员组成研究所和香港理工大学。
该研究得到香港研究资助局、国家自然科学基金和河套深港科技创新合作区深圳园项目的支持。
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