多发性骨髓瘤的新疾病模型
B 淋巴细胞——也简称为 B 细胞——在免疫系统中起着核心作用。如果病原体进入人体，B 细胞会被激活并发育成浆细胞，然后浆细胞释放抗体。这一过程中的一个重要步骤是生发中心反应。如果 B 细胞成熟为浆细胞的过程受到干扰，就会发展成多发性骨髓瘤——最常见的血癌之一。这种疾病有多种亚型，目前还无法治愈。
多发性骨髓瘤发展非常缓慢且分几个阶段。该过程由生发中心反应期间发生的自发遗传畸变启动，并影响 B 细胞成熟过程。该疾病的初期阶段称为意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)——一种不会引起任何症状的良性前体。唯一的生物标志物是血液中浆细胞分泌的抗体浓度增加。MGUS 和恶性癌症之间的界限不可逆转地交叉需要浆细胞的进一步遗传变化。
模型完全模仿人类疾病
以前的小鼠模型无法准确代表骨髓瘤的不同遗传亚型。由著名 B 细胞研究员 Klaus Rajewsky 教授和淋巴瘤专家 Martin Janz 博士共同领导的团队现已成功地做到了这一点。在PNAS期刊中，他们提出了新的小鼠模型，可以精确复制人类多发性骨髓瘤的两种亚型。“我们还能够证明，几种遗传畸变的相互作用是疾病发展的决定性因素，”实验和临床研究中心 (ECRC) 恶性淋巴瘤生物学实验室负责人 Janz 说， Max Delbrück 中心和 Charité – Universitätsmedizin Berlin 的联合机构。
研究人员首先建立了三组不同的转基因小鼠，每组只携带一种基因修饰——编码细胞周期蛋白 D1、MMSET 或 Ikk2 的基因的额外拷贝。细胞周期蛋白 D1 调节细胞周期进程，并且由于畸变导致其编码基因的错误激活促进细胞分裂增加。MMSET 是一种组蛋白甲基转移酶，可调节 DNA 的可及性。其编码基因的过度表达深刻地改变了细胞的表观遗传模式，并增强了其发生恶性转化的易感性。Ikk2 激活 NF-κB 信号通路的一个组成部分，该通路在细胞生长和免疫反应中起着重要作用。该信号链的频繁激活是多发性骨髓瘤的显着特征。
多发性骨髓瘤多发于老年
第二步，科学家们将细胞周期蛋白 D1 和 MMSET 小鼠与 Ikk2 小鼠杂交，并选择具有所需遗传属性的后代——即细胞周期蛋白 D1 + Ikk2 和 MMSET + Ikk2。然后他们将它们与另一种小鼠品系交配，这使得修改后的遗传信息仅在 B 细胞中被激活，并且仅作为生发中心反应的一部分。“令人震惊的是，小鼠模型的主要修饰——通过细胞周期蛋白 D1 或 MMSET 的过度表达——真正塑造了疾病亚型的特征，”Rajewsky 说。
实验小鼠需要 70 到 90 周的时间才能发展成成熟的多发性骨髓瘤——这在小鼠的生命中是一段很长的时间。尽管这个时间表使实验复杂化，但它确实准确地模拟了人类疾病的发展：对我们来说，多发性骨髓瘤也往往在生命后期出现，并且往往需要数年才能发展到恶性阶段。据估计，所有 70 岁以上的人中有多达 5% 的人患有良性前体 MGUS。“我们的模型清楚地表明，多发性骨髓瘤只有在多种遗传畸变同时发生时才会发展，”Janz 解释道。“只对细胞周期蛋白 D1 或 MMSET 进行转基因处理且未携带经过修饰的 Ikk2 的小鼠不会患上这种疾病。”
进一步测试的重要起点
尽管症状相似——钙水平升高、贫血、疲劳、感染易感性增加、肾功能不全、骨损伤——但人类多发性骨髓瘤亚型在遗传变化的性质、基因表达谱和预后方面有所不同。“我们的模型为研究不同亚组之间的差异和相似性提供了重要基础，并将帮助我们长期开发更具体、个性化的治疗策略，”该研究的主要作者 Wiebke Winkler 博士说。
正如 Janz 所说，研究人员现在想使用新颖的小鼠模型来识别亚群的“遗传致命弱点”。此外，他们希望以更有针对性的方式激活动物模型中的 B 细胞，并在小鼠基因组中引入更多的二次基因修饰。“毕竟，Ikk2 并不是这种疾病的唯一驱动因素，”Janz 强调说。
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