快速且低成本的计算方法可以监测抗生素耐药性随时间的传播

对抗生素和其他抗微生物治疗的耐药性日益增长是全球医疗保健面临的严峻挑战。Antibiotics的一项新研究展示了一种追踪细菌种群中抗微生物药物耐药性基因随时间传播的方法。新的计算技术依赖于 GenBank 等公共数据库中细菌基因序列可用性的快速增长。

“我们的想法是，这可以用作监测系统，”UMBC 生物科学教授、该研究的资深作者 Ivan Erill 解释说。“这对于试图深入了解细菌基因组中正在发生的事情的研究来说非常有用。”

使用巴塞罗那自治大学的 Erill 及其同事 Miquel Sánchez-Osuna 和 Jordi Barbé 开发的代码，可以在大约一个小时内分析所有已知细菌质粒(可以在细菌之间交换基因的小环状 DNA 片段)的序列。结果揭示了哪些抗性基因传播得最多以及这些基因的可能来源。

与涉及全球临床医生协调的复杂系统相比，像这样的计算分析要快得多，成本也要低得多。这意味着它可以更频繁地进行，以帮助医生和研究人员及时了解不断变化的耐药性威胁。

“你可以通过这种方式挖掘的数据会越来越多，”埃里尔说，并指出可用的基因序列数据量大约每两年翻一番。他补充道，“我喜欢它，因为它很简单。速度很快，而且你可以瞬间部署它。”

基因侦探工作

那么这项新技术是如何工作的呢?与所有 DNA 一样，微生物 DNA 由四个碱基组成：A、T、G 和 C。A 与 T 配对，G 与 C 配对。但是，不同微生物物种的碱基比例差异很大。一些细菌在 AT 和 GC 对之间分成 50-50，而其他细菌基因组可能包含 30% 到 70% 的 GC 对。在之前的一项研究中，Erill 及其同事利用这种可变性来研究对磺胺类药物(一种早期的抗菌药物)耐药性的出现。

由于抗性基因通过质粒从一个物种跳到另一个物种，它们在很大程度上保留了其原始来源的 GC 比率。因此，如果抗性基因的 GC 比率与细菌基因组的其余部分不匹配，则意味着抗性基因来自其他地方。这种技术的简单性意味着它不仅比追踪耐药基因运动的临床方法更快，而且比其他计算方法更快。

如果抗性基因在一个物种中存在的时间足够长，它的基因序列最终可能会开始接近其新宿主的 GC 含量，但这可能需要数百万年的时间。“我们正在研究的是过去 60 到 100 年的基因运动，”Erill 说，“这基本上是一个快照。”

专家传播更快

使用新的监测技术，研究作者证实，如果抗性基因位于接合质粒上，则它们最有可能传播，接合质粒是一种可以在细菌细胞之间轻松转移的质粒。研究人员通常已经理解了这一点，但用新方法确认这一点有助于验证该技术的有效性。

这项新研究还发现，有效靶向特定抗生素的抗性基因传播得最多。这些基因通常需要如此多的突变才能进化，以至于自人类开始使用抗生素以来，它们不太可能在任何特定细菌中自然产生。但是，如果在引入相应的抗生素时它们存在于细菌种群的任何地方，它们就会迅速传播。

“一旦有来自抗生素的选择压力，就会有选择压力来移动这个东西，因为它是细菌对抗抗生素的灵丹妙药，”埃里尔说。相比之下，只需要对现有基因进行少量突变的通用耐药性不太可能迅速传播，Erill 解释说。“没有太多的选择压力来传递它，因为当它到来时，细菌可能已经发现了它，”他说。

医院不太可能是罪魁祸首

这项新研究还发现，对牲畜使用的抗生素或医院外处方的抗生素具有抗性的基因可能会在全球细菌种群中传播。在更有限的环境中使用的抗生素耐药性几乎没有传播。“这告诉你，如果你谨慎使用东西，那么就不会有那么大的选择压力，”埃里尔说。

也许对于推进抗生素政策最重要的是，Erill 的团队发现大多数耐药基因来自单一来源然后传播，而不是多次独立进化。“阻力存在于环境中，”埃里尔说，并解释说它需要一种工具才能进入主流。

Erill 认为，如果抗生素仅用于医院，而不用于牲畜和其他环境，那么耐药性就会少得多。这是因为仅来自医院使用的抗药性“会假设你已经在医院里生活了天然抗药性细菌，准备好传递它们的基因”他建议道。虽然医院中肯定存在传染性微生物，但“大部分微生物多样性存在于土壤和水中，”埃里尔说。如果抗生素从未到达恰好具有抗药性的细胞，那么抗药性就不会传播。

虽然这项新研究是“方法论文而不是结果论文，”埃里尔说，“但我们相信这是一个重要的贡献。” 它提出了一个持续监测细菌基因组随时间变化的过程，这可能会影响未来的抗生素开发研究或治疗方案。也许它甚至可以鼓励限制抗生素在农业和其他药物可能最终进入环境的环境中的使用。

Erill 解释说，最重要的是，其他研究团队可以使用新方法来寻找他们自己问题的答案。“你可以用它搭配一把非常精细的梳子来戳任何你感兴趣的东西。”

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