Prime编辑展示了治疗镰状细胞病的概念证明
镰状细胞病 (SCD) 是一种严重的血液疾病，影响数百万人，主要是非洲人后裔。编码携氧分子血红蛋白亚基的基因突变会导致这种疾病。St. Jude 儿童研究医院和麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的科学家们展示了一种精确的基因组编辑方法，即 prime editing，可以将突变的血红蛋白基因在 SCD 患者细胞中恢复到正常形式，从而在移植到小鼠体内后恢复正常的血液参数. 该研究结果今天发表在《自然生物医学工程》杂志上。
科学家们迅速开发了 DNA 编辑技术，包括 Cas9 核酸酶和碱基编辑器，以治疗遗传疾病。该研究的研究人员展示了称为 prime editing 的“第三代”可编程基因编辑技术如何将导致 SCD 的突变转化为正常的 DNA 序列，从而挽救疾病。
“Prime editing 是一种很有前途的方法，因为从理论上讲，我们可以直接将疾病突变纠正为我们选择的特定健康 DNA 序列，”共同通讯作者、St. Jude血液学系的Jonathan Yen博士说。“我们优化了长期血液干细胞的初始编辑，并表明初始编辑细胞在具有临床相关系统的动物体内保持了完全植入效率。”
“这些结果显示了血液干细胞的有效初始编辑，并且初始编辑的细胞保持了它们移植和重新填充动物骨髓的全部能力，”高级和共同通讯作者 David Liu 博士说，理查德Merkin，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所教授，其实验室于 2019 年发明了 prime editing。涉及血细胞的疾病。”
修复导致镰状细胞病的突变
研究人员表明，prime editing系统可以高度特异性地发现成人血红蛋白基因中的致病突变，并用大多数人携带的健康DNA序列变异有效地替换它。Prime 编辑成功纠正了这种突变，SCD 患者的血液干细胞转化率高达 41%。先前的研究表明，编辑超过 20% 的细胞可能会转化为治疗益处。
增加该方法治疗前景的是观察结果，当研究人员将来自四名 SCD 患者的主要编辑细胞移植到小鼠体内时，正常血红蛋白产生存在于约 45% 的循环红细胞中，甚至在 17 周后。移植后，当置于低氧环境中时，从小鼠骨髓中分离出的红细胞减少了一半的镰状化，从大约 67% 减少到 37%。
提高精确基因编辑
“我们已经确定了下一波治疗遗传性贫血的方法可能是什么，”共同作者Mitchell Weiss博士说，他是 St. Jude 血液学系主任。“我们采用了最新的尖端基因工程技术，并表明我们可以对未来的疗法进行有意义的基因编辑。”
虽然科学家们对移植到小鼠体内的 SCD 患者细胞进行了研究，但该方法可能比目前临床试验中使用的基因组编辑方法更具优势，例如 Cas9 核酸酶，后者在 DNA 中造成双链断裂，而 prime 编辑在很大程度上避免了这种断裂。合作者之前曾在 2021 年的《自然》杂志上展示过碱基编辑(另一种基因组编辑技术)可以将镰状细胞突变转变为良性变异，而不是原始的健康序列。目前的研究表明，prime editing 可以通过 T-to-A 转换将疾病突变转变为原始的正常基因变异，而碱基编辑无法做到这一点。
尽管该研究显示了使用初始编辑治疗遗传性贫血的潜在好处，但它也显示出局限性。Prime 编辑需要一个耗时的过程来调整和优化协议的每个步骤，例如设计将 Prime 编辑系统定位到正确 DNA 区域并指定所需编辑的 Prime 编辑向导 RNA (pegRNA)。
安全第一
安全性仍然是所有基因组编辑技术的关注点，尤其是新方法。虽然目前的研究与其他实验室关于 prime editing 的报告一致，表明 prime editing 几乎没有脱靶，但作为一种较新的基因编辑技术，它可能存在无法预料的安全问题。
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