研究小组确定了激活免疫细胞的癌细胞亡途径的关键驱动因素

诺伊州尚佩恩——科学家们发现了一种蛋白质，它在几种新兴癌症疗法的作用中发挥着关键作用。研究人员表示，这一发现可能有助于微调免疫疗法针对几种具有挑战性的癌症的使用。他们在《癌症研究》杂志上报告了他们的发现。

“大多数抗癌药物会导致癌细胞在称为细胞凋亡的受控过程中枯萎并亡。但细胞凋亡通常不会强烈激活免疫细胞，”诺伊大学厄巴纳-香槟分校生物化学教授David Shapiro说，他与前研究生 Santanu Ghosh 一起领导了这项研究。“然而，一些新兴的癌症疗法会导致癌细胞肿胀和破裂。我们发现的蛋白质是一种称为 TRPM4 的钠离子通道，对于促进这种类型的细胞亡(称为坏)的癌症治疗至关重要。”

夏皮罗说，与细胞凋亡不同，坏强烈地向免疫系统发出信号，以瞄准并清除垂细胞的残余物。“这表明促进坏的治疗可能会改善针对实体瘤的免疫疗法，”他说。

Shapiro 说，TRPM4 是第一个被描述的抗癌治疗引起的坏的蛋白质介质。

在之前的工作中，诺伊大学夏皮罗化学教授兼研究合著者Paul Hergenrother及其同事开发了两种药物——一种称为 BHPI 的化合物，后来又开发了一种更有效的药物，称为 ErSO——可显着刺激实体瘤坏。缩小并经常消除小鼠的原发性和转移性肿瘤。这些药物通过与癌细胞上的雌激素受体结合并将正常保护性细胞应激反应途径推向超速发挥作用。这条途径，即“预期未折叠蛋白反应，或a-UPR”，最终导致细胞肿胀、渗漏和亡。

“尽管我们确定了杀癌细胞的 a-UPR 途径的初始步骤，但介导细胞肿胀、破裂和快速坏细胞亡的特定蛋白质仍然未知，”夏皮罗说。

为了识别相关蛋白质，Shapiro 和他的同事通过敲除癌细胞中大约 20,000 个单独的基因，然后用 BHPI 或 ErSO 处理改变的细胞来筛选乳腺癌细胞。对这些药物治疗产生抵抗的细胞揭示了哪些基因对于药物的有效性至关重要。

研究人员惊讶地发现，TRPM4 成为经 ErSO 和 BHPI 处理的癌细胞坏过程的关键驱动因素。研究小组还发现 TRPM4 对于其他几种诱导坏的癌症疗法的活性很重要。

Shapiro 说：“这将使医生能够识别最有可能从坏诱导疗法中受益的患者，因为他们的癌症具有高 TRPM4 水平。”

进一步的研究表明，ErSO 诱导的细胞内钙含量增加会导致 TRPM4 通道打开，从而允许钠离子和水流入细胞。流入导致细胞膨胀、破裂和渗漏，激活免疫细胞并导致它们冲向亡细胞的位置。

夏皮罗说：“免疫疗法已经改变了癌症治疗方法，免疫疗法可以解除免疫细胞的制动，使它们能够攻击癌细胞。” “但免疫疗法针对 ER 阳性乳腺癌和胰腺癌等实体瘤的成功有限。”

他说，通过针对实体瘤中的 TRPM4 通路，科学家们可以进一步增强可用于对抗此类肿瘤的坏诱导抗癌疗法。

“我们发现抗癌药物 ErSO 的作用就像汽车上的起动机一样，可以转动发动机，一旦发动机运转就不再需要，”戈什说。“TRPM4 引起的肿胀会产生致命压力，从而杀癌细胞。只要接触 ErSO 一小时，几天后就能有效杀癌细胞。”

国立卫生研究院、诺伊州癌症中心、国防部乳腺癌研究计划、苏珊科曼基金会和乳腺癌研究基金会支持了这项研究。

Hergenrother 是诺伊州癌症中心的副主任，Shapiro 是研究员。Hergenrother 也是卡尔·R·沃斯基因组生物学研究所和诺伊州卡尔·诺伊医学院的附属机构。戈什现在是宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的博士后研究员。

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