在癌症免疫治疗中越多不一定越好
DNA 错配修复缺陷 (MMRd) 是一种通常与结肠癌相关的遗传性疾病。它可以在癌症形成之前或肿瘤已经形成之后发生在其他正常细胞中。这种情况使得细胞很难纠正 DNA 复制中发生的错误。这可能导致肿瘤内出现许多突变，或高肿瘤突变负荷(TMB)。
一些 TMB 高的患者对免疫疗法反应良好，免疫疗法利用人体自身的免疫系统来对抗癌细胞。但免疫疗法对一半以上的晚期 MMRd 肿瘤患者不起作用。现在，冷泉港实验室 (CSHL) 助理教授 Peter Westcott的研究 可能有助于解释其中的原因。
作为麻省理工学院的博士后，Westcott 和他的同事创建了新的小鼠模型来研究 MMRd 对结肠癌和肺癌免疫治疗的不同反应。这些模型的基因组中有更多突变，可以更准确地反映人类患者中发现的肿瘤。
多年来，研究人员认为 细胞突变 越多，癌症患者的免疫反应就会越好 ，因为他们的身体更容易识别 肿瘤。一些医生认为高 TMB 表明免疫疗法效果良好。事实上，就连 FDA 也表示，高 TMB 可以使患者有资格接受某些免疫疗法。但当韦斯科特的团队测试他们的模型的免疫反应时，他们没有发现任何结果。韦斯科特 说：
“毫无疑问，这些肿瘤是 DNA MMRd，但它们没有反应。仅此一点就是一个非常有趣的负面结果。”
韦斯科特有一个假设。尽管肿瘤有很多突变，但细胞与细胞之间的突变可能太大，无法触发免疫反应。为了进行测试，研究小组分离了所有细胞中具有相同突变(或克隆突变)的肿瘤，以及仅在某些细胞中具有相同突变(或亚克隆肿瘤)的肿瘤。他们发现具有克隆突变的小鼠对免疫疗法有反应。那些有亚克隆突变的人却没有。
研究小组还检查了两项小型人体临床试验的数据，这一假设仍然成立。这仍然是唯一公开的人体临床试验数据。然而，潜在的临床影响是惊人的。韦斯科特 说：
“如果我们能够知道患者是否会对治疗产生反应，这是极其重要的信息。患者将更好地了解‘免疫疗法适合我吗，还是我必须到其他地方寻求治疗?’”
通过更多的研究，这一发现可能提供一种新方法来确定 免疫疗法是否 是 MMRd 患者的可行治疗选择。
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