微小的化学变化可提高药物分子的生物利用度

任何药物分子的有效性取决于它与我们体内的内部环境相互作用的程度。它的药代动力学 (PK) 特性决定了它在穿过消化系统或血液、穿过细胞膜等生物屏障并到达所需目标时能否成功地逃脱降解酶。

在 《自然通讯》杂志上发表的一项研究中，印度科学研究所 (IISc) 分子生物物理部门 (MBU) 的研究人员描述了一种改善“大环肽”药代动力学特性的新方法，“大环肽”是制药行业大力追求的药物分子全世界。IISc 团队与 Anthem Biosciences合作，证明在大环肽的主链中仅用硫取代单个原子(氧)可以使其对消化酶具有更强的抵抗力，并且可以增加其通过细胞膜的渗透性，从而增强其对消化酶的抵抗力。生物利用度。

当今绝大多数药物都是由以药丸形式口服的小分子组成。单克隆抗体等较大分子的特异性和有效性要高得多，但必须注射。因此，科学家们转向大环肽——通过酰胺键相互连接的氨基酸残基链，经过改造形成环状结构。这些化合物结合了小药物分子和大药物分子的优点。

然而，与任何蛋白质一样，大环肽对消化酶高度敏感。它们还发现很难穿过由脂质组成的细胞膜，因为它们是亲水分子。这些肽中的酰胺 (CO-NH) 键通过称为氢键的相对较弱的键与周围的水分子相互作用。“为了让肽穿过脂质膜，它们必须减少与水的氢键。它们必须变得更加亲油(亲脂)，”MBU 教授、该研究的通讯作者 Jayanta Chatterjee 解释道。“目前，除了 N-甲基化之外，还没有具体的方法可以改善大环肽的药代动力学特性，”他说。

MBU 前博士生、第一作者 Pritha Ghosh 解释说，当前的 N-甲基化策略需要将酰胺键上的氢原子与甲基交换。这可以防止酰胺键的氮原子与周围的水之间形成氢键，使肽更容易穿过脂质膜。然而，这种修饰已被​​证明会影响肽与其靶标的结合，使其过于灵活且特异性较差。为了克服这个缺点，查特吉和他的团队决定转而关注酰胺键中的氧原子，众所周知，酰胺键通过氢键与两个水分子相互作用。使用化学合成的环肽，他们表明用硫取代这个氧原子使肽更加亲脂，增加其通过脂质膜的渗透性。他们还发现，这种修饰使肽不易受到消化酶的影响，因为已知这些酶以酰胺键中的氧原子为目标——该键现已被硫取代。

为了测试这种经过修饰的化合物是否可以保留其生物学功能，研究小组使用了较短版本的生长抑素(一种由胰腺分泌的激素，可抑制我们体内的生长激素)，其中他们取代了酰胺/肽键的氧原子与硫磺。研究小组发现，当注射到模型动物皮下时，修饰后的生长抑素不仅比未修饰的生长抑素在血液中的持续时间更长，而且还能有效抑制生长激素。

Ghosh 说：“[在生长抑素之后]，我们的实验室继续研究其他生物活性分子。氧到硫的修饰可以与其他策略结合使用……不止一种取代可能会产生更好的结果。我们可以利用这项技术来制造具有更好药理特性的肽。”

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