一种新型细胞穿透肽对缺血性中风具有治疗作用
本研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科、老年麻醉与围手术期脑健康湖北省重点实验室、武汉市老年麻醉临床研究中心李星博士和赵依林博士牵头和技术)。该团队之前的研究发现，缺血性中风诱导的小胶质细胞中SIRT5的增加导致膜联蛋白-A1(ANXA1)去琥珀酰化，从而减少ANXA1膜的募集和分泌，但促进ANXA1核转位，导致促炎介质的产生，最终增强神经炎症损伤。因此，小胶质细胞特异性的 SIRT5 强制过度表达会加重缺血性脑损伤，而 SIRT5 的下调则表现出针对缺血性脑损伤的神经保护和认知保护作用，该研究发表在《神经炎症杂志》上(2022;19(1):301)。在此基础上，设计并合成了一种通过分子伴侣介导的自噬靶向基序与SIRT5特异性结合的透膜肽(Tat-SIRT5-CTM)。在原代小胶质细胞中，Tat-SIRT5-CTM 抑制 SIRT5 与 ANXA1 的结合，导致 SIRT5 降解，从而抑制 SIRT5 介导的 ANXA1 去琥珀酰化，随后增加 ANXA1 的膜积累和分泌。这些变化反过来又减轻了小胶质细胞诱导的神经炎症。“我对此感到很兴奋，”该论文的第一作者夏倩说。
他们试图确定这种细胞穿透肽对患有缺血性中风的小鼠的治疗效果。静脉注射后，Tat-SIRT5-CTM 可以有效穿过血脑屏障。重要的是，全身给予 Tat-SIRT5-CTM 可以减少缺血性中风小鼠模型的脑梗塞面积和神经元损失，减轻神经功能缺损评分，并改善长期神经功能。此外，当将高剂量 Tat-SIRT5-CTM 注射到非缺血小鼠体内时，没有观察到性。
研究小组进一步表明，Tat-SIRT5-CTM 抑制 OGD/R 后小胶质细胞或缺血性中风小鼠模型中炎症细胞因子的表达。“TUNEL 染色表明，小胶质细胞或接受 Tat-SIRT5-CTM 治疗的小鼠可以在 OGD/R 或 MACO/R 条件下防止神经元损伤，”Qian Xia 说。
研究小组还发现 Tat-SIRT5-CTM 减少了梗塞体积并减轻了神经功能缺损评分(见下面的左图和中图)。“TTC 染色证实 Tat-SIRT5-CTM 成功减少了脑梗塞面积，修改后的神经系统严重程度评分表明 Tat-SIRT5-CTM 显示出更好的神经系统评分”Qian Xia 说。
研究人员最终通过一系列行为测试评估了缺血性脑损伤后的长期神经行为功能。在转棒测试中，结果表明，Tat-SIRT5-CTM 治疗的小鼠在缺血性脑损伤后需要更长的时间从转棒上掉下来，并保留了长期的神经行为功能(见下图，右图)。
“这些新的令人兴奋的结果增加了越来越多的证据表明 SIRT5 的肽引导溶酶体降解具有良好的功效，并表明它是治疗缺血性中风的有效治疗方法。最近通过一项 3 期临床试验证明，Tat- Nerinetide(NA-1)融合肽不仅安全，而且能有效预防人类神经元的缺血性损伤。我们希望这种Tat-SIRT5-CTM肽也能成功转化到临床，作为一种新的有效的缺血性治疗方法。人类患者中风，”Qian Xia 说。
该研究得到了国家自然科学基金委、同济医院优秀青年科学家基金、同济医院留学回国人员科研基金的部分资助。
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