使用gartisertib在患者来源的胶质母细胞瘤细胞系中抑制ATR
2024年 1 月 16 日， Oncotarget 第 15 卷发表了一篇新的研究论文，题为“使用 gartisertib 的 ATR 抑制可增强细胞亡，并在患者来源的胶质母细胞瘤细胞系中与替莫唑胺和放射协同作用。”
胶质母细胞瘤细胞可以通过激活细胞周期停滞和 DNA 修复途径的 DNA 损伤反应 (DDR) 机制来限制替莫唑胺 (TMZ) 和放射治疗 (RT) 的 DNA 损伤作用。共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 在识别由化疗和放疗引起的 DNA 损伤(导致下游 DDR 激活)中发挥着关键作用。
在这项新研究中，来自纽卡斯尔大学、亨特医学研究所、GenesisCare、QIMR 的研究人员Mathew Lozinski、Nikola A. Bowden、Moira C. Graves、Michael Fay、Bryan W. Day、Brett W. Stringer和Paul A. Tooney Berghofer 医学研究所和格里菲斯大学研究了 ATR 抑制剂 gartisertib 单独使用以及与 TMZ 和/或 RT 联合使用在多种患者来源的胶质母细胞瘤细胞系中的活性。
“使用一组 12 种源自患者的胶质母细胞瘤细胞系，我们研究了 gartisertib 的化疗和放射增敏作用，这是一种有效的选择性 ATR 抑制剂 [ 26 ]，该药物在一项针对晚期实体瘤患者的 1 期临床试验中进行了探索。肿瘤(NCT02278250)。”
研究小组表明，单独使用 gartisertib 可以有效降低胶质母细胞瘤细胞系的细胞活力，其中敏感性与 DDR 突变频率和 G2 细胞周期途径的较高表达有关。ATR 抑制与 TMZ 和 RT 联合使用可显着增强细胞亡，并且比 TMZ + RT 治疗具有更高的协同作用。MGMT 启动子未甲基化和 TMZ+RT 耐药的胶质母细胞瘤细胞也对 gartisertib 更敏感。对 gartisertib 处理的胶质母细胞瘤细胞的基因表达进行分析，发现先天免疫相关途径的上调。
“总的来说，这项研究将 ATR 抑制确定为一种增强胶质母细胞瘤标准治疗的 DNA 损伤能力的策略，同时提供了初步证据，证明 ATR 抑制会诱导先天免疫基因特征，值得进一步研究。”
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