科学家首次全合成具有抗风湿功效的倍半萜merillianin
科学家目前正在探索的新药物开发途径之一是合成中草药中的生物活性化合物。这项合作将传统知识与现代科学方法相结合，重点关注在药用植物中发现的药学相关化合物的大规模合成。在这方面，一种重要的化合物是 merrillianin，它是一种八角倍半萜烯，于 2002 年从八角茴香 ( Illicium merrillianum) 的果实中分离出来，而八角茴香是一种与八角茴香同属的植物。八角倍半萜是天然存在的化合物，有望治疗神经系统疾病。然而，merrillianin 具有复杂的结构，其中心排列有六个连续的立体碳中心，包括三个季碳立体中心和与两个碳稠合的三个环。这种复杂性给美林宁的人工合成带来了挑战，导致其分离以来实际应用进展有限。
2023 年 12 月 31 日，在《Organic Letters》杂志上发表的一项突破性研究中，由东京理科大学 (TUS) 助理教授 Takatsugu Murata 和 Isamu Shiina 教授领导的研究小组成功合成了 Merrillianin，为人工合成近 20 年来打开了大门化合物分离后。
“八角倍半萜是一组有望有效对抗神经系统疾病的化合物，但其高度氧化和环稠合结构使其难以人工合成。然而，我们拥有合成紫杉醇等高度复杂化合物的合成技术和知识，”村田博士说。“因此，我们希望进行世界上第一个人工合成的美林宁，有望具有抗风湿活性，并创造出一种有助于治疗神经系统疾病的先导化合物。”
通过二内酯的瓦克式氧化，可以获得高达 80% 的 Merrillianin。然而，挑战在于有效制备二内酯的前体化合物。为了解决这个问题，研究人员总共采用了 30 个反应步骤，涵盖了美林宁前体的合成到最终的生产。该过程从向山羟醛反应开始，其中涉及烯醇甲硅烷基醚和乙醛。该反应导致二硫缩醛的产生，这是一种包含季碳立构中心的化合物。随后，二硫缩醛与碘化合物发生一系列反应，形成具有羟醛结构的α,β-不饱和酯。接下来的步骤包括将该化合物还原分子内环化为环戊烷，然后进行分子内迈克尔反应形成三环双内酯，总产率为 1.6%。三环双内酯是商业生产多种八角倍半萜化合物(包括美林草苷)的关键中间体。
研究人员指出，如果merrillianin具有较高的生物活性，那么治疗所需的量就会很少。(根据分离报告，从 30 公斤水果中分离出 3 毫克美林宁。)有趣的是，使用该小组制备的合成版本可以检查其生物活性。
该合成方法还揭示了merrillianin的绝对构型，迄今为止，其仅具有相对构型。拟议的merrillianin合成方法代表了该研究小组的另一个里程碑，该研究小组此前成功合成了在真菌柑橘青霉中发现的天然坦泽酸B ，该酸B具有开发针对多重耐药细菌的抗生素的潜力。
该研究小组持续致力于合成具有有趣生物活性的化合物，这为药物开发领域的未来发现带来了希望。八角属植物已被用作治疗类风湿性关节炎和创伤性损伤等疾病的草药，而美林宁的合成也可能有助于这些领域的进步。Shiina教授总结道：“所提出的merrillianin合成方法将有助于开发合适的药物来治疗风湿病和神经痛等神经系统疾病，改善神经系统疾病的预后并提高患者的生活质量。”
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