脑细胞压力过大是神经退行性疾病的根源吗
许多神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病，其特征是大脑中蛋白质团块或聚集体的积累，这使得科学家们假设蛋白质缠结会杀脑细胞。然而，寻找分解和去除这些缠结蛋白质的治疗方法却收效甚微。
但加州大学伯克利分校研究人员的一项新发现表明，聚集蛋白的积累并不是杀脑细胞的原因。相反，这是身体未能关闭这些细胞的应激反应。
在《自然》杂志 1 月 31 日在线发表的一项研究中，研究人员报告说，提供一种迫使应激反应关闭的药物可以拯救模仿一种称为早发性痴呆的神经退行性疾病的细胞。
首席研究员Michael Rapé表示，这一发现可能为临床医生提供另一种治疗某些神经退行性疾病的选择，至少对于那些由关闭细胞应激反应的蛋白质突变引起的疾病来说是这样。其中包括导致共济失调或肌肉失去控制的遗传性疾病，以及早发性痴呆。
此外，Rapé 指出，其他神经退行性疾病，包括 Mohr-Tranebjærg 综合征、儿童共济失调和 Leigh 综合征，也以过度驾驶时的应激反应为特征，并且具有与新研究中模仿的早发性痴呆症相似的症状。
“我们一直认为蛋白质团块会直接杀神经元，例如通过刺穿这些细胞内的膜结构。然而，我们现在发现，聚集体可以防止细胞最初为应对不良蛋白质而产生的应激反应的沉默。应激反应始终存在，这就是杀细胞的原因，”加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系分子治疗新部门负责人、霍华德休斯医学研究所研究员拉佩说。 “我们认为相同的机制可能是更常见的病理学的基础，这些病理学也表现出广泛的聚集，例如阿尔茨海默病或额颞叶痴呆，但需要更多的工作来研究压力信号在这些疾病中的作用。”
拉佩实验室发现的关键是研究人员发现，一旦脑细胞成功解决了困难的情况，就需要关闭压力反应。 Rapé用简单的语言向儿子解释了这一发现：你不仅需要打扫房间，还需要在睡觉前关掉灯。如果你不关灯，你就无法入睡，但如果你在打扫房间之前就把灯关掉，那么如果你必须在中起床，你就会绊倒。
同样，细胞在关闭应激反应之前必须清除蛋白质聚集物。如果不关闭应激反应，细胞最终就会亡。
“聚集体不会直接杀细胞。它们杀细胞是因为它们保持灯亮着，”他说。 “但这意味着你可以治疗这些疾病，或者至少我们发现的十几种神经退行性疾病使它们的应激反应持续存在。你可以用一种关闭灯的抑制剂来治疗它们。你不必担心完全摆脱大聚集体，这改变了我们对治疗神经退行性疾病的看法。最重要的是，它使这变得真正可行。”
在他们的论文中，Rapé 和他的同事描述了他们发现的一种非常大的蛋白质复合物，并将其称为 SIFI(综合应激反应的 SIlencing Factor)。这台机器有两个目的：它清理聚集物，然后关闭由聚集的蛋白质触发的应激反应。 SIFI 控制的应激反应被打开来处理特定的细胞内问题——蛋白质的异常积累，最终出现在细胞中的错误位置。如果 SIFI 的成分发生突变，细胞就会积累蛋白质团块并经历积极的应激反应。但杀细胞的是应激反应信号。
“SIFI 复合体通常会清除聚集蛋白。当周围有聚集物时，SIFI 就会从应激反应中转移，信号继续发出。当聚集物被清除后(房间在睡前已被清理干净)，SIFI 就会停止工作。”不再转移注意力，它可以关闭压力反应，”他说。 “聚集物劫持了自然的压力反应沉默机制，干扰它，阻止它。这就是为什么当你有聚集物时沉默永远不会发生，这就是细胞亡的原因。”
Rapé 说，未来的治疗可能会涉及使用一种药物来关闭应激反应，以及使用一种药物来保持 SIFI 开启，以清理总体混乱。
泛素
Rapé 也是 K. Peter Hirth 博士的癌症生物学主席，他研究泛素(一种体内普遍存在的蛋白质，以蛋白质降解为目标)在调节人类正常和疾病过程中的作用。 2017 年，他发现一种名为 UBR4 的蛋白质可以组装特定的泛素信号，这是消除细胞内容易聚集的蛋白质所必需的。
后来其他研究人员才发现 UBR4 突变存在于某些遗传性神经退行性疾病中。这一发现促使 Rapé 与斯坦福大学的同事合作，研究 UBR4 是如何导致这些疾病的。
“这是一个独特的机会：我们有一种酶可以发出抗聚集信号，当它发生突变时，就会导致聚集病，”他说。 “你把这两件事放在一起，你可以说，&luo;如果你弄清楚这种 UBR4 如何让细胞持续存活，这可能会告诉你聚集体如何杀细胞。&ruo;”
他们发现 UBR4 实际上是一个更大的蛋白质复合物的一部分，Rapé 将其称为 SIFI，并且他们发现当细胞无法将蛋白质分类到线粒体中时，就需要这种 SIFI 机制。这些最终位于细胞中错误位置的蛋白质往往会聚集，进而导致神经退行性变。
“然而，令人惊讶的是，我们发现 SIFI 复合物的核心底物是两种蛋白质，其中一种能够感知蛋白质何时无法进入线粒体。该蛋白质检测到出现问题，然后激活一种激酶，从而关闭大多数新蛋白质的合成是应激反应的一部分，让细胞有时间纠正其问题，将蛋白质带到正确的位置，”他说。
该激酶也通过 SIFI 降解。激酶是一种将磷酸基团添加到另一个分子(在本例中为蛋白质)上的酶，以调节细胞中的重要活动。通过帮助降解这两种蛋白质，SIFI 复合体关闭了由于块状蛋白质在错误位置积累而引起的应激反应。
Rapé 说：“这是我们第一次看到压力反应被一种酶(SIFI)以主动方式关闭，这种酶恰好在神经退行性疾病中发生突变。”
在研究 SIFI 如何在正确的时间(仅在房间被清理干净之后)关闭压力反应时，研究人员发现 SIFI 识别出一个短的蛋白质片段，该片段充当一种邮政编码，允许蛋白质或蛋白质前体获得进入线粒体并在那里进行加工。当它们无法进入时，它们就会积聚在细胞质中，但 SIFI 会根据邮政编码来消灭它们。邮政编码看起来就像电灯开关。
“当细胞质中积累了聚集物时，现在邮政编码仍然在细胞质中，而且那里有很多，”他说。 “这与你想要关闭的蛋白质中的信号相同。所以它基本上将 SIFI 复合体从电灯开关转移回混乱的状态。SIFI 试图首先清理混乱，但它无法关闭“光。所以当细胞中有聚集物时，灯就一直亮着。如果灯一直亮着，如果压力信号一直亮着，细胞就会亡。这是一个问题。”
Rapé 怀疑神经退行性疾病的许多细胞内蛋白质聚集体具有类似的后果，并且可能阻止细胞关闭应激反应。如果是这样，那么药物可以关闭反应并拯救脑细胞这一事实对于开发许多潜在的神经退行性疾病的治疗方法来说是个好兆头。
另一种应激反应抑制剂，即 2013 年在加州大学旧金山分校发现的名为 ISRIB 的药物，已被证明可以改善小鼠的记忆力并减少与年龄相关的认知衰退。
“这意味着通过操纵压力沉默，通过用化学物质关灯，你也可能针对其他神经退行性疾病，”他说。 “至少，这是我们帮助患有这些疾病的患者的另一种方式。我认为它将以最好的方式改变我们治疗神经退行性疾病的方式。这就是为什么这是一个非常重要的故事，为什么我认为它非常令人兴奋。 ”
Rapé 已经是 Nurix Therapeutics Inc. 和 Lyterian Therapeutics 两家初创公司的联合创始人，现在正在寻求开发疗法来抑制应激反应，同时保持细胞对蛋白质聚集体的清理。
版权声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！