干扰素γ驱动多系统萎缩小鼠模型的大脑病理学
多系统萎缩是一种罕见且致命的神经退行性疾病，其中大脑少突胶质细胞中出现蛋白质 α-突触核蛋白的不溶性内含物。由此产生的发病机制以神经炎症、脱髓鞘和神经为特征。少突胶质细胞产生髓磷脂，这是神经轴突上的绝缘鞘。
2020 年，Ashley Harms 博士和阿拉巴马大学伯明翰分校的同事发表了一项Acta Neuropathologica研究，该研究使用小鼠模型表明，少突胶质细胞中 α-突触核蛋白过度表达导致的 α-突触核蛋白病理学诱导了变化，包括CD4+ 和 CD8+ T 细胞进入大脑，如人类后大脑中所见。 UAB 研究人员还表明，CD4+ T 细胞遗传缺陷的小鼠可以减弱外周免疫细胞的浸润，并减弱小鼠模型中的脱髓鞘作用。在免疫系统完整的小鼠中，α-突触核蛋白在小鼠模型中过度表达导致 CD4+ T 细胞数量增加，这些细胞对转录因子 T-bet 也呈阳性，同时促炎细胞因子干扰素-γ 显着产生，或干扰素γ。
现在，在 Acta Neuropathologica Communications 上发表的一项研究中，Harms 及其同事使用小鼠模型以及遗传和药理学方法表明，IFNγ 主要由浸润性 CD4+ T 细胞产生，并且 IFNγ 介导驱动多系统萎缩的机制。
“这些结果表明 IFNγ 代表了未来多系统萎缩中潜在的疾病缓解治疗靶点，”UAB神经病学系副教授Harms 说。 “需要未来的研究来确定治疗的时机和持续时间，但这些结果是有希望的。”
多系统萎缩目前尚无已知的疾病缓解疗法。
该小鼠模型使用一种工程病，该病可在少突胶质细胞中过度表达人类α-突触核蛋白。
UAB 研究人员使用已删除 Th1 辅助 T 细胞中 IFNγ 所需转录因子 Tbet 的小鼠，发现多系统萎缩小鼠模型中 Tbet 的缺失导致神经炎症、脱髓鞘和神经减弱。
然而，目前尚不清楚 IFNγ 是否是该病理的驱动因素，因为 Tbet 还介导除 IFNγ 之外的其他途径。
为了具体确定 IFNγ 在小鼠模型中的作用，研究人员在 α-突触核蛋白过度表达之前和过程中对小鼠进行 IFNγ 中和抗体治疗。他们发现抗体治疗减轻了神经炎症以及 CD4+ 和 CD8+ T 细胞进入大脑的情况，并减少了脱髓鞘。
使用 Thy1.1 报告小鼠这一巧妙的遗传技巧表明，多系统萎缩小鼠模型中的大部分 IFNγ 是由 CD4+ T 细胞产生的，而不是其他常驻或浸润性免疫细胞。在该报告小鼠中，Thy1.1 的基因被插入到 IFNγ 基因的启动子中，因此 Thy1.1 在任何产生 IFNγ 的细胞中共表达。 Thy1.1 是一种细胞表面蛋白，这意味着可以通过 Thy1.1 的存在来识别产生 IFN 的细胞。
α-突触核蛋白在报告小鼠体内过度表达后，研究人员取出脑组织，并使用免疫组织化学来识别已知产生 IFNγ 的免疫群体，包括 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞、自然杀伤细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。他们发现，CD4+ T 细胞在其细胞表面表达绝大多数 Thy1.1，以响应 α-突触核蛋白的过度表达。
Harms 说：“这些数据表明，CD4+ T 细胞效应子亚型 Th1 细胞通过产生 IFNγ 促进疾病进程。” “我们的结果共同表明，在少突胶质细胞中 α-突触核蛋白过度表达后，其他免疫细胞类型(例如 CD8+ T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞)不会显着表达 IFNγ;但 CD4+ T 细胞通过 IFNγ 表达驱动多系统萎缩病理。”
Harms 在这项研究中的合著者是 Nicole J. Corbin-Stein、Gabrielle M. Childers、Jhodi M. Webster、Asta Zane、Ya，“IFNγ 在多系统萎缩的小鼠模型中驱动神经炎症、脱髓鞘和神经” -Ting Yang、Nikhita Mudium 和 Rajesh Gupta，UAB 神经病学系和神经退行性和实验治疗中心; Fredric P. Manfredsson，巴罗神经学研究所，亚利桑那州凤凰城;和 Jeffrey H. Kordower，亚利桑那州立大学，亚利桑那州坦佩。
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