线粒体代谢中的作用更全面地描绘了MCL1的功能
细胞的生命和亡是由一些过程控制的，当这些过程被破坏时，可能会导致癌症。细胞凋亡是程序性细胞亡的过程，受到 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 蛋白家族的严格调控。其中包括骨髓细胞白血病-1 (MCL-1)，这是一种帮助细胞保持活力的抗凋亡蛋白。然而，圣裘德儿童研究医院的研究人员发现了MCL-1的另一个关键作用：调节线粒体中长链脂肪酸氧化的过程。这些研究结果今天发表在 《分子细胞》杂志上，指出了一种众所周知的促生存蛋白的次要作用，同时提供了对令人困惑的临床试验结果的见解。
蛋白质通常被想象为工具箱中的工具，每种工具都有特定的功能。但就像现代多功能工具提供一系列用途——根据需要切割、打磨、研磨和刮擦——蛋白质通常具有在细胞中执行多种功能的能力。 BCL-2 蛋白主要与保持细胞存活或判处细胞亡的紧密过程相关。尽管存在这种关联，但它们仍与细胞凋亡以外的其他过程相关，其中最重要的是 MCL-1。
“令我们惊讶的是，有多少不同的细胞类型需要 MCL-1 来维持日常生存，”通讯作者、圣裘德细胞与分子生物学系的Joseph Opferman博士说。 MCL-1 不仅仅是细胞生存的主力;它也是一种具有尚未开发的治疗潜力的蛋白质。 “它之所以成为治疗设计如此重要的候选者，是因为它是人类癌症中最常扩增的基因之一，”奥普弗曼说。
MCL-1 的日常工作可能可以解释临床试验的困境
然而，这种治疗潜力在临床试验中却不足。在临床试验中，无法解释的心脏性导致多家制药公司要么极其谨慎地进行，要么停止开发 MCL-1 抑制剂。奥普弗曼怀疑这可能与线粒体内显示非凋亡功能的蛋白质有关，尤其是在脂肪酸代谢过程中，但这方面的证据同样令人困惑。
Opferman 说：“我们长期以来一直致力于了解 MCL-1 的日常工作，了解它在正常、健康细胞中的作用，而不仅仅是防止细胞亡。” “MCL-1 的内涵远不止表面看上去的那么简单。该蛋白质似乎在调节线粒体生物学方面具有关键功能，我们希望在适当的细胞中探索这一点。”
我们的新陈代谢在食物的推动下，为肌肉产生能量。然而，当我们的身体没有获得足够的食物时，它们就会利用脂肪储备来弥补。这些脂质被运输到肝脏，用于产生能量。研究人员在小鼠模型中追踪了这种脂肪的命运，作为一个明显的迹象表明，MCL-1 功能的去除会扰乱代谢功能。
奥普弗曼解释说：“很容易看出肝脏中积累了大量脂滴。” “我们假设这可能是利用这些脂质的能力存在缺陷。它们很好地进入了肝脏，但并没有像人们预期的那样被消耗掉。”
MCL-1 和脂肪酸氧化之间的联系已确定
这促使研究人员，包括该研究的共同第一作者、圣裘德生物医学科学研究生院的Tristen Wright和细胞与分子生物学系的 Meghan Turnis McGehee 博士，最终通过生化方法测试脂质氧化是否存在缺陷。发现肝脏氧化长链脂肪酸的能力有缺陷，而对短链脂肪酸没有影响。长链脂肪酸构成了我们体内的大部分脂肪酸，是重要的能量来源和重要的信号分子。这一发现激励了研究人员。
“我们渴望探索驱动这一现象的生物机制，”奥普弗曼说。 “为什么它是长链特异性的?”
缺失的环节以长链酰基辅酶 A 合成酶 1 (ACSL1) 的形式出现，这是一种引导长链脂肪酸进行氧化过程并与 MCL-1 结合的蛋白质。令研究人员惊讶的是，MCL-1/ACSL1 之间的结合发生在调节 MCL-1 抗凋亡功能的完全相同的界面上。
“我们最初制作了 MCL-1 的突变版本，试图增强其与 ACSL1 等非凋亡蛋白的相互作用。当突变体 MCL-1 破坏与 ACSL1 的结合时，我们感到震惊，”Wright 说。 “这一初步发现使我们能够将相互作用映射到 MCL-1 的结合口袋。”
这为MCL-1抑制剂临床试验的缺陷提供了潜在的机制解释：旨在抑制MCL-1细胞生存功能的分子也阻断了其脂肪酸氧化功能。
奥普弗曼说：“我们进行了许多不同的测试，以说服自己这是真的。” “我仍然发现它是我们收集的最令人惊奇的数据之一。”
不放弃 MCL-1 的临床潜力
转向心脏，研究人员发现去除 MCL-1 功能也会破坏长链脂肪酸氧化。此外，MCL-1 的缺失会降低细胞 ATP 水平，即细胞的能量货币。无论 MCL-1 被去除还是被抑制，效果都是一致的。
这些发现为之前未被充分认识的 MCL-1 功能提供了急需的见解，并证明 BCL2 家族蛋白可能参与细胞凋亡以外的细胞调节。虽然从治疗角度来看 MCL-1 靶向的潜力尚不清楚，但研究人员乐观地认为，进一步了解药物机制可能会提供一条前进的道路。
“迄今为止，这些抑制剂在临床试验中表现不佳，但在体外，它们非常有效，”奥普弗曼说。 “我们正在研究药物如何直接诱导细胞凋亡以及对脂肪酸氧化的影响。这是我们有兴趣探索的事情之一。”
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