多伦多研究人员设计新方法寻找用于疾病靶向治疗的蛋白质
多伦多大学和 西奈健康中心的研究人员 创建了一个新平台来识别可以选择控制其他蛋白质稳定性的蛋白质——这是一种新的但基本上尚未实现的疾病治疗方法。
研究人员开发了一种方法来询问整个人类蛋白质组中的“效应”蛋白质，该蛋白质可以通过诱导接近来影响其他蛋白质的稳定性。这项研究标志着研究人员首次以如此规模寻找效应蛋白，并鉴定出许多可用于治疗的新效应蛋白。
“我们在 14,000 个基因中发现了 600 多种新的效应蛋白，” 该研究的第一作者、多伦多大学唐纳利 细胞和生物分子研究中心的客座科学家Juline Poirson说。 “超过 200 个新效应器可以有效降解其靶蛋白，而大约 400 个效应器能够稳定人工靶蛋白，从而增加其丰度。”
这项研究由西奈健康 中心 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的研究人员参与， 发表在《自然》杂志上 。
“通过诱导接近来靶向蛋白质是生物医学研究的一个新的、有前途的领域，” 该研究的首席研究员、 唐纳利中心和特默蒂医学院分子遗传学副教授 Mikko Taipale说。 “我们不仅发现了值得进一步研究的新效应物以进行药物发现，我们还开发了一个合成平台，可用于进行无偏见的、全蛋白质组的诱导邻近筛选，以继续扩大效应蛋白库。”
目前用于靶向蛋白质降解和稳定的效应器分别是 E3 泛素连接酶 (E3) 和去泛素酶 (DUB)。 E3 是一种将泛素分子转移到目标蛋白的酶，其本质上是标记该蛋白，以便蛋白酶体消化它。另一方面，DUB酶从蛋白质上去除泛素标签，从而防止蛋白质被蛋白酶体识别和降解。
研究结果表明，E3 降解与其接触的靶蛋白的程度差异很大。研究小组甚至发现了四种他们所谓的“愤怒的 E3”，无论其他因素如何，例如目标在细胞内的位置，它们都会持续降解目标。
一个特别令人惊讶的发现是，一些对靶向蛋白质降解最强的效应子是 E2 缀合酶，而不是 E3。它们与 E3 的不同之处在于，它们参与蛋白质降解的早期步骤，并且不直接与靶蛋白结合。由于 E2 不被认为易于药物化，因此直到最近它们才被用于靶向蛋白质降解。然而，它们代表了比目前使用的效应器更强的尚未开发的潜力。
该研究表明，探索整个蛋白质组以进行诱导接近为治疗干预提供了巨大的机会。 KLHL40 是已确定的效应子之一，可能会被劫持用于稳定目标蛋白，从而治疗骨骼肌疾病。研究小组还发现，FBXL12 和 FBXL15 效应器的靶向蛋白质降解对于治疗慢性粒细胞白血病特别有用。
靶向蛋白质降解和稳定是药物发现的创新方法，迄今为止一直受到“蛋白质对问题”的困扰，其中无法准确预测目标蛋白质的最佳效应器。将靶蛋白与正确的效应子相匹配对于成功、安全地促进组织中的降解和稳定过程至关重要。
“我们团队开发的合成筛选平台通过快速、大规模测试效应子和靶蛋白相互作用解决了蛋白质匹配问题，”Poirson 说。 “我们相信，无偏见的诱导接近方法可用于寻找几乎任何目标的效应器。”
版权声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！