新研究显示运动障碍ALS和认知障碍FTLD显示出很强的分子重叠

从表面上看，运动障碍性肌萎缩侧索硬化症(ALS)(也称为卢伽雷氏病)和认知障碍额颞叶(FTLD)(额颞叶痴呆的基础)的表现方式截然不同。此外，已知它们主要影响大脑的不同区域。

然而，医生和科学家多年来已经注意到了一些相似之处，《细胞》杂志上的一项新研究表明，这些疾病在细胞和分子水平上有显着的重叠，揭示了可能产生适用于这两种疾病的治疗方法的潜在靶点。

这篇由麻省理工学院和梅奥诊所的科学家领导的新论文追踪了73名被诊断患有ALS、FTLD或神经系统未受影响的捐献者后大脑样本中运动皮层和前额皮质的620,000个细胞(涵盖44种不同细胞类型)的RNA表达模式。

“我们重点关注了两个大脑区域，我们预计这两种疾病会受到不同程度的影响，”该论文的共同高级作者、麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室教授马诺利斯·凯利斯(ManolisKellis)说。“事实证明，在分子和细胞水平上，我们发现这两种疾病的变化几乎相同，并且影响了两个区域之间几乎相同的细胞类型子集。”

事实上，该研究最突出的发现之一表明，在这两种疾病中，最脆弱的神经元在它们表达的基因以及这些基因在每种疾病中的表达变化方面几乎是相同的。

“这些相似之处非常惊人，表明ALS的治疗方法也可能适用于FTLD，反之亦然，”主要通讯作者、麻省理工学院Picower学习与记忆研究所及脑与认知科学系副教授MyriamHeiman说。“我们的研究可以帮助指导可能对这两种疾病有效的治疗方案。”

海曼和凯利斯与共同资深作者VeroniqueBelzil合作，后者当时是佛罗里达州梅奥诊所的神经科学副教授，现任范德比尔特大学ALS研究中心主任。

该研究的另一个关键认识是，患有遗传性与散发性疾病的大脑捐赠者表现出类似的基因表达变化，尽管以前认为这些变化有不同的原因。这表明类似的分子过程可能在疾病起源的下游出现问题。

凯利斯说：“这些疾病的家族性(单基因)形式和散发性(多基因)形式之间的分子相似性表明，不同的病因学趋同于共同的途径。”“这对于理解患者异质性以及更广泛地理解复杂和罕见疾病具有重要意义。”

“几乎无法区分”的个人资料

研究发现，在观察受影响最严重的细胞时，这种重叠尤其明显。在ALS中，已知会导致进行性瘫痪并最终亡，大脑中最濒危的细胞是运动皮层第5层的上运动神经元(UMN)。与此同时，在行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)(最常见的FTLD类型，其特征是人格和行为改变)中，最脆弱的神经元是纺锤形神经元或vonEconomo细胞，存在于额叶大脑区域的第5层。

这项新研究表明，虽然这些细胞在显微镜下看起来不同，并且在大脑回路中形成不同的连接，但它们在健康和疾病中的基因表达却惊人地相似。

该研究的主要作者、Heiman和Kellis共同指导的研究生塞巴斯蒂安·皮内达(SebastianPineda)说：“UMN和纺锤体神经元看起来毫无相似之处，并且生活在大脑的不同区域。”“值得注意的是，它们在分子水平上几乎没有区别，而且对疾病的反应非常相似。”

研究人员发现，与这两种疾病有关的许多基因都与初级纤毛有关，初级纤毛是细胞表面微小的天线状结构，可以感知细胞周围环境的化学变化。纤毛对于引导轴突或神经元延伸以与其他神经元连接的长神经纤维的生长是必需的。人们发现，更依赖于这一过程的细胞，通常是那些具有最长投射的细胞，在每种疾病中都更容易受到伤害。

分析还发现，另一种类型的神经元高度表达SCN4B基因，并且之前与这两种疾病都没有关联，但它也具有许多相同的特征，并表现出类似的破坏。

海曼说：“这种特征不明的细胞群的变化可能是各种临床相关疾病现象的基础。”

研究还发现，最脆弱的细胞表达已知与每种疾病有遗传相关的基因，为其中一些遗传关联提供了潜在的机制基础。海曼说，这种模式在神经退行性疾病中并不总是如此。例如，亨廷顿病是由亨廷顿基因中众所周知的突变引起的，但受影响最严重的神经元并不比其他细胞更多地表达亨廷顿蛋白，对于与阿尔茨海默病相关的一些基因也是如此。

除了神经元之外，该研究还描述了许多其他脑细胞类型的基因表达差异。值得注意的是，研究人员发现大脑循环系统出现了一些问题的迹象。血脑屏障(BBB)是一种严格调节哪些分子可以通过血管进出大脑的过滤系统，据信在这两种疾病中都会受到损害。

基于Heiman、Kellis和包括Picower研究所所长Li-HueiTsai在内的合作者之前对人类大脑脉管系统及其在亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病中的变化的描述，研究人员发现，维持血管完整性所需的蛋白质在神经退行性变中减少或错位。他们还发现HLA-E减少，HLA-E是一种被认为可以抑制免疫系统BBB降解的分子。

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