威斯塔研究所设计的基于DNA的新抗原研究使肝癌个性化治疗方法成为可能

肝细胞癌(HCC) 是一种恶性肿瘤，治疗方案有限。肝癌是一种免疫冷性癌症，这意味着肿瘤可以有效地躲避免疫系统的攻击，因此肝癌可以逃避一线治疗方案或对一线治疗方案没有反应，导致预后不良。《自然医学》杂志发表的一项新临床试验结果表明，一种新型个性化新抗原疫苗疗法在原一线治疗失败的肝癌患者中表现出良好的抗肿瘤疗效。这项重要研究和重要成果的基础生物医学研究源自威斯塔研究所疫苗与免疫治疗中心的研究。

该临床试验由费城生物治疗公司 Geneos Therapeutics 指导，联合包括威斯塔研究所在内的科学合作团队共同进行了研究，论文题目为“个性化新抗原疫苗和派姆单抗治疗晚期肝细胞癌：1/2 期试验”。

在 36 名参与者中，有 34 名可评估(即能够根据试验指南进行研究)，其中11 名根据临床定义的实体瘤疗效评价标准 (RECIST) 显示出肿瘤消退，肿瘤消退率为 30.6% — 支持其对治疗有反应。在这 11 名参与者中，有8 名对疫苗有部分反应(意味着他们的肿瘤缩小，其中一名患者的肿瘤缩小到可以通过手术切除)，3 名有完全反应 — 意味着他们可观察到的肿瘤被消除。另外 9 名患者在治疗期间病情稳定。虽然这不是直接的临床终点，但这些患者的病情似乎停止了进展。一线治疗失败的肝癌患者的中位生存期范围为 12.9-15.1 个月;然而，研究数据截止时的中位总生存期为 19.9 个月，17 名参与者在发表时仍在接受总生存期监测。

具体而言，与历史终点相比，研究结果支持这种恶性程度极高且难以治疗的癌症患者的存活率显著提高。尽管 1/2 期安全性和有效性研究是新疗法临床进展的重要初始步骤，但这些显著的积极结果为开展更多研究提供了可能性，以评估该团队的新抗原疫苗在扩大的 HCC 癌症研究中的应用，以及将这项技术扩展到其他癌症。

宿主免疫系统具有强大的免疫监视效应器，称为“杀伤性 T 细胞”或 CTL，它通过杀整个细胞工厂来消灭宿主细胞中生长的外来元素(例如病)。然而，识别隐藏在宿主细胞中的肿瘤抗原是一项更为困难的任务。因此，随着癌症的生长，它们可以通过越来越快的细胞分裂压倒宿主，但它们也会在多个癌细胞的蛋白质序列中发生突变或“错误”，部分原因是它们绕过了正常细胞严格的调节过程。发生在肿瘤蛋白质中的那些突变被称为新抗原 (NeoAg)：作为细胞功能障碍的副产品，在癌症中独特表达的蛋白质。

Geneos 的科学家与威斯塔研究所疫苗与免疫治疗中心的科学家合作(由威斯塔研究所执行副总裁、疫苗与免疫治疗中心主任、WW Smith 慈善信托基金癌症研究杰出教授David B. Weiner 博士领导)，概念化并优化了一种独特的基因组装过程，以创建高度一致且有效的 NeoAg 构建块，在体内持续驱动效应 T 细胞。

作为设计人类 NeoAg 疫苗盒的模型，科学家首先对小鼠肿瘤 DNA 和 RNA 进行测序，并使用基于 AI 的定义方法来识别在任何特定肿瘤中最具免疫激活性的“错误”集合。每个特定肿瘤错误的组装和剪切被组装成一系列免疫串，这些免疫串使用 DNA 中间序列在物理上“分离”串中的每个 NeoAg。接下来，评估串的驱动能力，以确保特定新抗原沿串的放置能够保留其免疫效力。他们记录了最终的盒式串作为 DNA 疫苗诱导了强大的 T 细胞免疫，并且可以在临床前模型研究中消退和清除肿瘤。如果没有 NeoAg 疫苗接种，对照模型的免疫系统在受到攻击时会忽略肿瘤，而这些动物的肿瘤却有增无减。然后，他们还研究了源自人类肿瘤的序列，以进一步推动这项研究走向临床。

虽然肝癌产生的新抗原通常不会引发强烈的免疫反应，但研究小组推测，他们改进的新抗原疫苗串以及实验室开发的免疫刺激信号可以训练免疫系统更好地识别和消灭恶性肿瘤。

实验室的成果证实了在单一疫苗中组装专门设计的更大 NeoAgs 集合(40Ags)的实用性，包括特定的处理信号以保持序列中每个潜在 NeoAg 的完整性。该团队的技术还能够将与激活 CD4 和 CD8 杀伤性 T 细胞免疫相关的特定 T 细胞扩增信号纳入疫苗的 DNA 设计中，以及其他创新;这些设计元素表明这些技术耐受性良好，可以保护临床前模型免受癌症挑战。

“我们非常高兴能够与 Geneos 和整个团队合作，共同推进这项重要且令人兴奋的技术，并在重要的 GT30 临床试验中看到它对患者的影响，” David B. Weiner 博士说。“推进下一代核酸免疫武器以对抗难治性癌症是我们团队的主要关注点。”

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