TIMP1通过诱导Fli1促进实验性肝纤维化中MCP1表达及巨噬细胞迁移
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2024-08-01 14:07:14
摘要 组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)在肝纤维化过程中参与细胞外基质的过度生成，本研究旨在探索TIMP-1调控单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达及促...
组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)在肝纤维化过程中参与细胞外基质的过度生成，本研究旨在探索TIMP-1调控单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达及促进肝巨噬细胞募集的途径。
方法
通过四氯化碳引发肝纤维化，并将含有靶向 TIMP-1 的小干扰 RNA(siRNA-TIMP-1)的腺相关病注射到大鼠和小鼠体内。我们评估了纤维化和巨噬细胞募集的程度。通过 transwell 迁移试验、荧光素酶报告试验、药物调节剂的使用和细胞外囊泡 (EV) 分析研究了 TIMP-1 调节巨噬细胞募集的分子机制。
结果
siRNA-TIMP-1 减轻了四氯化碳引起的肝纤维化，减少了巨噬细胞迁移和 MCP-1 表达。TIMP-1 下调后，将巨噬细胞与肝星状细胞 (HSC) 共培养可抑制巨噬细胞迁移。在 siRNA-TIMP-1 处理的 HSC 中，microRNA-145 (miRNA-145) 表达增加，而 Friend 白血病病整合-1 (Fli-1) 和 MCP-1 的表达受到抑制。Fli-1 下调导致 MCP-1 表达降低，而 Fli-1 过表达则增加 HSC 内的 MCP-1 表达。用 miRNA-145 模拟物转染可降低 Fli-1 和 MCP-1 的表达，而 miRNA-145 抑制剂可提高 HSC 中 Fli-1 和 MCP-1 的表达。 miRNA-145 直接与 Fli-1 的 3′-UTR 结合，TIMP-1 下调后 HSC 分泌的富含 miRNA-145 的 EV 影响巨噬细胞募集。
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