MSK的发现表明有机会提高KRAS抑制剂对胰腺癌的疗效
KRAS基因突变 是胰腺癌 的主要诱因 。一类被称为 KRAS 抑制剂的新型药物在临床试验中显示出初步的前景，但许多肿瘤很快对这种疗法产生了耐药性。
现在，纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的研究人员发现了一种新的 KRAS 抑制剂耐药机制，这表明有机会提高治疗效果。他们在小鼠模型中的研究结果于 7 月 8 日发表在《癌症发现》杂志上 。
此外，研究还发现，更具侵袭性的胰腺肿瘤亚型可能对 KRAS 抑制剂有良好的反应，而联合疗法的效果可能更好。
“我们的研究表明，通过及早针对对 KRAS 抑制具有急性耐药性的癌细胞群，可以在治疗后出现继发性基因突变并增加耐药性之前，改善治疗方法，”该研究的第一作者、医学 博士、哲学博士 Anupriya Singhal说道。Singhal 是 MSK 斯隆癌症中心胃肠道肿瘤服务部门的成员，也是资深研究作者Tuomas Tammela 医学博士、哲学博士实验室的博士后研究员 。
胰腺癌急需新疗法。尽管胰腺癌的总体五年生存率正在缓慢提高，但 根据美国癌症协会的数据，这一数字仍然低得令人沮丧——仅为 13% 。如果癌症扩散到其他器官后才被发现，那么生存几率会更低。
胰腺癌的两种亚型：基底型和经典型
胰腺癌主要有两种亚型，KRAS 是这两种亚型的主要基因驱动因素。但这两种亚型存在重要差异，具体取决于癌细胞中激活了哪些其他基因。
“基底”亚型肿瘤更具侵袭性，患者预后较差。
“经典”亚型相对而言侵袭性较低，对化疗的反应更好。
然而，实际上，单细胞 RNA 测序表明，这两种亚型都包含两种细胞类型的混合，其中一种占主导地位，Singhal 博士说。
“我们研究中最有趣的发现之一是，更具侵袭性的基底状态细胞对 KRAS 抑制剂反应良好，这些预后较差的患者最有可能从这种新药中受益，”她说。“我们还发现，肿瘤内对 KRAS 抑制反应不佳的经典状态细胞保持完整，实际上会促进癌症的再生。”
使 KRAS 抑制剂对胰腺癌更有效
史隆凯特琳癌症中心斯隆凯特琳研究所的癌症生物学家 Tammela 博士表示，研究结果表明，同时使用 KRAS 抑制剂与化疗或靶向药物可以大大提高治疗效果，并削弱肿瘤产生耐药性和再生的能力 。
Tuomas Tammela 博士
“在我们的动物模型中，与单独使用 KRAS 抑制剂相比，标准化疗和针对经典细胞的基因技术均使肿瘤缩小了约 70%，并大大延迟了复发，”他说。“我们的数据表明，经 KRAS 抑制剂治疗后存活下来的经典状态细胞具有再生肿瘤的能力——消除经典细胞的方法大大改善了对 KRAS 疗法的反应。”
辛加尔博士补充说，除了可能损害健康细胞和癌细胞的传统化疗外，还有针对其他类型癌症的靶向药物，这些药物也可能对胰腺癌经典状态细胞表面的分子有效。
小鼠模型研究中使用的 KRAS 抑制剂是 Mirati Therapeutics 公司生产的一种名为 MRTX1133 的试验药物。
MRTX1133 目前正在针对患有晚期胰腺癌和其他具有 KRAS G12D 突变的实体肿瘤的患者进行 1/2 期临床试验。MSK 是试验地点之一。
此外，研究小组希望利用研究结果在 MSK 的临床试验中测试其他方法。
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