随着基因组的断裂阿尔茨海默氏症的神经元需要帮助
麻省理工学院Picower学习与记忆研究所的研究人员进行的一项新研究提供了来自小鼠模型和死后人体组织的证据，证明阿尔茨海默病中出现的两个问题之间存在直接联系：神经元DNA中双链断裂(DSBs)的积累和大脑免疫细胞小胶质细胞的炎症行为。
一个关键的新发现是神经元主动触发对其基因组损伤的炎症反应。目前尚不清楚神经元在阿尔茨海默病中向大脑的免疫系统发出信号，该研究的主要作者Gwyneth Welch说，他是前麻省理工学院脑与认知科学研究生，在资深作者李惠蔡的实验室。
“这是神经科学中的一个新概念：神经元可以激活炎症活动以响应DNA损伤的想法，”韦尔奇说。一般的想法是，神经元与小胶质细胞在年龄相关的神经炎症方面具有更被动的关系。
相反，Welch，Tsai和合著者在《科学进展》杂志上报道的是，应对不断增加的DSB的神经元经历了一些阶段，首先试图修复它们断裂的DNA，然后，当它显然失败时，通过分子信号发送到小胶质细胞，小胶质细胞的反应是采取更具炎症性的状态。在科学家中断免疫信号传导的实验中，他们阻止了小胶质细胞进入这种状态并降解神经回路连接或突触。
十多年来，蔡氏实验室的成员一直在阿尔茨海默氏症的背景下研究DSB。蔡说，新发现增加了人们对它们在阿尔茨海默氏症中的作用的新兴理解。
“我们对了解神经元中的DNA断裂有着长期的兴趣，”皮考尔神经科学教授，麻省理工学院衰老大脑计划的创始人蔡说。“我们之前已经证明，DNA双链断裂对于诱导神经元中活动调节的基因表达是必要的，但我们也观察到在神经变性早期阶段神经元中发生了严重的DNA损伤。
“我们现在知道DNA受损的神经元在引发小胶质细胞和星形胶质细胞的免疫反应方面起着积极的作用，”Tsai说。“这是由NFkappaB转录因子的激活介导的。此外，我们鉴定了受损神经元分泌的两种细胞因子，以招募小胶质细胞并引发小胶质细胞反应。重要的是，我们表明NFkappaB的抑制挽救了神经退行性变中的突触丢失，进一步阐明了神经免疫反应对突触完整性和认知功能的影响。
在她的论文研究中，Welch使用了实验室的“CK-p25”小鼠阿尔茨海默氏症模型，其中可以诱导疾病病理学，她观察到一个时间线，其中具有DSBs的神经元在一周内出现，在两周后达到峰值，然后逐渐减少，显着减少六周。与此同时，这些神经元也失去了表达神经元身份标准标记的能力。韦尔奇意识到，应对DSB的过程似乎有一个阶段。首先神经元具有很少的DSB和强身份(基线)，然后是高DSB而没有失去身份(阶段1)，然后是高DSB和神经元身份的丧失(阶段2)。
成绩单讲述故事
为了了解细胞在每个阶段的不同作用，Welch和研究小组使用了多种“转录组学”技术，该技术跟踪基因表达的差异。她的分析表明，神经元身份基因在基线时表达最强，DNA修复基因在1期最强，免疫信号基因在2期特别突出。
在免疫信号基因中，有一个由主转录调节因子NFkappaB控制的基因。这些包括细胞因子CCl2和Cxcl10。
为了了解这些变化是否是由于DSBs引起的，Welch在没有任何诱导病理学的情况下用一种称为依托泊苷的化学物质治疗神经元，该化学物质导致DSBs。当韦尔奇还研究了DSBs和阿尔茨海默氏症患者大脑中的基因表达时，她也发现了许多明显的重叠。
“我们发现1期和2期基因特征在人类含DSB的神经元中是活跃的，”她和她的合著者写道。“这种神经元免疫特征在AD病理学的背景下被进一步扩增，这表明它可能在疾病相关的神经炎症中发挥功能作用。
小胶质细胞的重要作用
在确定受DSB影响的神经元使用NFkappaB来发送免疫信号(如Ccl2和Cxcl10)之后，Welch和研究小组随后询问了效果是什么。鉴于2017年的实验室已经描述了阿尔茨海默氏症中小胶质细胞的晚期炎症反应，他们假设神经元可能是负责的。
对于此分析，韦尔奇使用了空间转录组学。她将未诱导和诱导的小鼠大脑划分为许多区域，并根据DSB信号的强度对每个区域进行评级。然后，她分析了每个区域的基因转录，发现DSBs高的位置在炎症状态下的小胶质细胞也比低DSB的位置多得多。他们还能够直接对这种关系进行成像，从而观察到炎症性小胶质细胞(由异常大的细胞体证明)与高DSB神经元共置。
为了进一步验证这一假设，他们通过干扰该机制中称为p65的关键分子齿轮来破坏NFkappaB调节神经元中的转录。该步骤导致小胶质细胞增殖减少，小胶质细胞体型减小。它还诱导了小胶质细胞基因表达的有益变化，使它们更符合其正常的“稳态”状态。
在其他实验中，他们发现依托泊苷处理的神经元表达Cxcl10和Ccl2，但破坏NFkappaB会降低这种表达。他们还发现，从大脑中耗尽这两个分子也会阻止小胶质细胞变得反应性。
回顾神经元，他们发现，虽然击倒NFkappaB活动并不能阻止它们死亡，但它确实保留了神经元上仍然存在的电路连接或突触。这很重要，因为这些电路连接是大脑功能的基础，而小胶质细胞已知会修剪它们。
因为已知NFkappaB有助于防止细胞死亡(这可能就是为什么敲倒它并不能阻止神经元死亡的原因)，韦尔奇说，击倒它不太可能是一种治疗策略。
“它更像是一个原则证明，如果你关闭炎症的主要开关，这将改变小胶质细胞和神经元的相互作用方式，”她说。“如果你的目标是靶向炎症途径，那么专注于特定的信号分子可能是更精确的干预方式。
除韦尔奇和蔡英文外，该论文的其他作者还有卡莱斯·博伊克斯、埃洛伊·施莫赫、何塞·达维拉-维尔德兰、马修斯·维克多、毗湿奴·迪利普、P·洛伦佐·博泽利、乔苏、杰米·程、奥黛丽·李、诺埃尔·利里、安德烈亚斯·菲芬宁和马诺利斯·凯利斯。
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