研究人员开发了秀丽隐杆线虫作为研究个体之间代谢变化的模型
使用来自世界不同地区的四种不相关的微观线虫秀丽隐杆线虫菌株，一组蠕虫生物学家开发了一种模型系统来研究代谢的个体差异。使用秀丽隐杆线虫(C. elegans)是一种广泛研究的模式生物，使该团队能够研究遗传学，饮食，微生物群和其他环境因素之间独特而复杂的相互作用，这些因素可能会影响不同个体的基本代谢过程。这一进步代表了迈向“个性化”或“精准”医学的潜在重要一步，这是一门相对较新的学科，根据个体自己的基因组序列定制饮食建议和疾病治疗。
这项研究由Marian Walhout博士，Maroun Semaan生物医学研究主席，麻省大学陈医学院系统生物学主席兼教授，以及西北大学的合作者Erik Andersen博士和康奈尔大学的Frank Schroeder博士发表在《自然》杂志上，确定了一种新的代谢状况，与夏威夷大岛上发现的秀丽隐杆线虫菌株的hphd-1基因变异有关。该菌株称为DL238，具有代谢物3-羟基丙酸(3HP)的异常积累和分泌。此外，该菌株被发现产生一组新型代谢物，这些代谢物具有3HP与几种氨基酸的结合。这些新型代谢物在实验室菌株中没有发现，该菌株已被使用了几十年，以进行开创性的生物学发现。通过将3HP与氨基酸偶联，DL238正在去除3HP，这在高浓度下是有毒的。
“这项工作为代谢网络模型的发展提供了重要的一步，这些模型捕获了个体特异性的新陈代谢差异，并更紧密地代表了在整个物种中发现的多样性，”Walhout说。“利用这个系统，我们可以开始研究个体间代谢以及个体层面上代谢，饮食和环境的独特相互作用。
Walhout解释说，当人类基因组测序时，临床研究人员设想了一个时代，我们的个人基因组信息可以用来定制医疗以适应每个人的需求。尽管人类基因组计划在2003年完成，基因组学和深度测序技术也取得了进步，但个性化医疗仍然比现实更有希望。
开发个性化医疗的部分挑战是，我们的DNA只占人类健康的一部分。个人的饮食和环境都会深刻地影响代谢过程。而且，由于没有两个人有完全相同的饮食，因此解开遗传学，饮食和环境的复杂相互作用并将其与新陈代谢的变化联系起来是很麻烦的。除了对单个基因组进行测序外，科学家们还需要在相同年龄和性别的人身上复制代谢测量值，理想情况下，他们也会消耗相同的饮食并经历相同的环境。
为了应对这一挑战，代谢和基因表达研究的领导者Walhout与定量遗传学专家Andersen博士和化学家Schroeder博士合作，开发了一种用于研究代谢中个体间变异的比较系统。
该小组设计了一个系统，其中环境条件和饮食在基因组可变的“个体”中是恒定的，就像我们的基因组因人而异一样。为此，具有完全测序基因组的四种独立的秀丽隐杆线虫菌株 - 包括标准实验室菌株，两种来自夏威夷，另一种来自台湾 - 在相同的条件下生长：每种菌株在同一培养箱中同时生长，并喂食相同的饮食。
“每个菌株代表一个个体，”Walhout实验室的博士后研究员，该研究的合着者Olga Ponomarova博士说。“我们从每个菌株中收集了大约10万只动物，因为它们都是在相同的条件下生长的，给定相同的饮食并具有相同的基因组，因此有可能探索四种菌株之间的遗传差异如何影响新陈代谢。这就像比较四个不同的人一样。
新陈代谢的核心是生物体中维持生命的一系列化学反应。新陈代谢的三个主要目的是：将食物转化为细胞过程的能量;将食物转化为蛋白质的构建块，如脂质，核酸和一些碳水化合物;并消除这两个过程产生的废物。
进行气相色谱-质谱、高效液相色谱-质谱、代谢网络分析等一系列实验，以确定四种菌株之间代谢物的可能差异和变异。结果，检测到超过20，000种可能的代谢物，即集体进行代谢的小分子，其中大部分仍然未知。
当研究人员比较四种菌株之间代谢物的存在时，他们发现了200多种代谢物，这些代谢物对其中一种菌株具有高度特异性。一种代谢物3HP在夏威夷的DL238菌株中发现异常高丰度。Walhout实验室过去的研究表明，在饮食中维生素B12含量低的线虫中发现了高3HP水平。这些研究表明，3HP是在丙酸盐分解过程中通过B12独立的代谢途径或分流形成的。然后3-HP被HPHD-1酶代谢并最终转化为乙酰辅酶A。
在目前的研究中，研究人员能够将DL238菌株中3HP分子的丰度追溯到hphd-1基因的变异，这使得3HP能够积累。为了补偿过量的3HP，DL238秀丽隐杆线虫开发了一种通过将3HP与氨基酸共联来将多余的分子从动物细胞中“分流”出来的机制。根据Walhout的说法，这可以防止3HP分子积聚到毒性水平，并且可能是对不断变化的营养条件的适应，他将该系统称为“分流器中的分流器”。
该研究表明，向泛物种代谢网络模型迈进以进行深入生物学研究的力量。“我们才刚刚开始触及表面，”Walhout说。“我们的研究只使用了四种菌株，但下一步是观察100种不同的菌株时，看看我们的发现。或者当我们使用相同的菌株但改变饮食时会发生什么。
“我们已经建立了一个非常强大的模型来测量个体之间的代谢变化，”Walhout说。“使这一切成为可能的，最重要的是我们独特的多学科合作。正是每个实验室为这个项目带来的专业知识促成了这一发现。
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