耐药性是某些乳腺癌和卵巢癌的强大威胁
正如细菌、病毒和真菌制定策略来战胜抗菌药物一样，癌细胞也会对化疗产生耐药性。在肿瘤中，那些与三阴性乳腺癌和卵巢肿瘤相关的肿瘤可以产生一种强大的抵抗形式。
在一系列有趣的研究中，一个由研究人员组成的多中心团队发现，乳腺癌和卵巢癌的表观遗传特征可能最终指导医生对癌症能够阻止化疗的一部分患者的治疗决策。
通过确定哪些分子特征与最佳治疗反应相关，肿瘤学家在设计具有侵袭性耐药性声誉的癌症的治疗方案时可以更好地了解情况。
康涅狄格州法明顿杰克逊基因组医学实验室的癌症生物学家在《科学转化医学》上报道，阐明了为什么三阴性乳腺癌(TNBC)和卵巢癌特别难以治疗。首先，科学家强调，BRCA1或BRCA2基因活性的丧失在TNBC和卵巢癌中很常见，并且对预后有很大影响。然而，涉及基因的改变类型可能导致对治疗的不同反应，研究人员说。
与西雅图华盛顿大学弗雷德·哈钦森癌症中心的医学研究人员和加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城综合癌症中心的研究人员合作，科学家们研究了涉及基因的各种缺陷如何影响对铂基化疗的反应。
他们探索了涉及TNBC和卵巢癌的情况，其中存在BRCA丢失，基因改变以及称为BRCA促运动甲基化的生物学现象。基因启动子甲基化是一种常见的表观遗传事件，发生在肿瘤发生过程的早期。甲基化是一个简单的生化过程，涉及原子的转移：一个碳原子和三个氢原子 - CH3—从一个分子转移到另一个分子。科学家发现，甲基化具有作为诊断和预后生物标志物的潜力。
“与BRCA1和BRCA2 - BRCAmut突变的三阴性乳腺癌和卵巢癌相比，BRCA1启动子甲基化 - BRCA1meth - 对烷化剂的反应更差，”杰克逊实验室的副研究科学家弗朗西斯卡·蒙吉(Francesca Menghi)写道。
基于铂的化疗是一种烷化剂，一些患有TNBC或卵巢癌的女性在接受这种形式的化疗时表现不佳。“这是一个难题，”Menghi补充说，并指出她和她的团队“通过对三阴性乳腺癌和卵巢癌队列的详细基因组分析，以及对患者来源的异种移植物和基因工程细胞系的实验，解剖了这个问题。BRCA1甲基苯丙胺一致地与不良结果相关联，“她强调说。
TNBC是乳腺癌的一种形式，其中肿瘤细胞上缺少三个关键受体：雌激素和孕激素受体缺失，人表皮生长因子受体-2(通常称为HER-2)也是如此。因此，术语，三重负数。这些受体是用于成功治疗其他乳腺癌亚型的药物的目标，可提高患者的生存率。据估计，所有女性乳腺癌中有15%至20%是三阴性，根据患者倡导组织Susan G. Komen For The Cure，总部位于德克萨斯州达拉斯。
由于尚未完全解释的原因，三阴性乳腺癌最常发生在年轻女性中，通常年龄在40岁以下，尤其是黑人或西班牙裔女性。Menghi和她的同事在一项多管齐下的研究中发现，BRCA基因突变的人也面临更高的风险，而那些患有BRCAmeth的人尤其面临不良结果的风险。
科学家们早就知道，BRCA1和BRCA2基因突变的三阴性乳腺癌和卵巢癌可能对铂类化疗敏感。然而，BRCA1中表观遗传启动子甲基化的癌症往往对以铂为中心的治疗反应较差，原因仍然顽固地不清楚。Menghi及其同事想知道为什么，并设计了一系列优雅的实验，旨在梳理出答案。
他们研究了来自42名接受铂类化疗的TNBC患者的人源化小鼠模型，细胞系和遗传数据。研究人员比较了BRCA的表观遗传和遗传变化 - 启动子甲基化或BRCA1的遗传丧失 - 如何影响患者和小鼠对铂基化疗的反应。虽然这两种亚型都导致了相似的下游遗传特征，但BRCA1启动子甲基化强烈地赋予了肿瘤铂治疗耐药性，并且与更糟糕的结果有关。
“我们发现，尽管与BRCA1甲基和BRCAmut状态相关的下游基因组突变特征相同，但BRCA1甲基苯丙胺一致地与不良结果相关，”Menghi及其同事在科学转化医学上报道。
“BRCA1meth三阴性乳腺癌暴露于铂类化疗，无论是作为患者的临床治疗还是作为临床前患者衍生异种移植物的实验性体内暴露，导致BRCA1甲基化的等位基因丢失和BRCA1表达和铂耐药性增加，”科学家断言。
该团队得出结论，他们的数据回答了有关BRCAmut和BRCAmeth的一些关键问题：该团队表示，BRCAmut癌症是一种遗传“固定”的缺陷状态。的另一个子类型是一个完全不同的故事。BRCA1meth癌症对基因毒素暴露具有高度适应性，并且由于启动子甲基化，对治疗产生耐药性。
“我们进一步发现了一种特定的增强免疫转录信号，该信号与对铂类化疗的反应增强有关，但仅限于BRCA精通癌症的患者，”Menghi总结道，并指出该研究为理解TNBC和卵巢癌打开了一扇新的窗口。“在我们的决策树可能确定的TNBC和[卵巢癌]患者中，降低毒性组合的能力将对癌症幸存者产生有意义的影响。
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