新研究揭示了额颞叶痴呆的基础生物学
痴呆症包括一系列导致记忆丧失和认知缺陷的神经退行性疾病，并影响全球约 5500 万人。然而，尽管它很普遍，但几乎没有有效的治疗方法，部分原因是科学家们仍然不了解痴呆症究竟是如何在细胞和分子水平上产生的。
现在，由哈佛医学院和哈佛 TH Chan 公共卫生学院的科学家领导的一个团队在揭示一种在生命早期发作的痴呆症背后的机制方面取得了进展。
在 10 月 7 日发表在Nature Communications上的一项研究中，研究人员发现，一种遗传形式的额颞叶痴呆(FTD) 与大脑中特定脂质的积累有关——这种积累是由干扰细胞代谢的蛋白质缺乏引起的。
这些结果基于人类脑细胞和动物模型的实验，为 FTD 提供了新的见解，可以为新疗法的设计提供信息。此外，研究人员说，这些发现强调了一种可能与其他形式的神经退行性疾病有关的代谢破坏机制。
一个黑匣子
有几种不同类型的痴呆症，每种都具有涉及各种突变的复杂遗传学。FTD 的特征是大脑额叶和颞叶中的细胞丢失，占痴呆症病例的 5% 到 10%。通常在 45 至 65 岁的患者中被诊断出来，遗传形式倾向于聚集在家庭中。大约 15% 的时间，FTD 与 GRN 基因中的特定突变有关，这会导致脑细胞停止制造一种叫做颗粒蛋白前体的蛋白质。
先前的研究已将颗粒蛋白前体与称为溶酶体的细胞部分联系起来，溶酶体负责细胞中的清理和其他代谢活动。然而，“蛋白质的功能，包括它在溶酶体中的作用，仍然是一个黑匣子，”共同资深作者韦德哈珀说，他是细胞生物学系分子病理学的 Bert 和 Natalie Vallee 教授。 HMS 的布拉瓦尼克研究所。
Harper 与共同资深作者 Tobias Walther 和 Robert Farese Jr. 合作进行了这项研究，他们是 HMS 的细胞生物学教授和哈佛陈学院的分子代谢教授，他们进行了这项研究，以及主要作者 Sebastian Boland，a Farese & Walther 实验室的前研究员，以及 Harper 实验室的前研究员 Sharan Swarup。
研究人员最初发现，缺乏颗粒蛋白前体的人类细胞系和小鼠大脑，以及来自 FTD 患者的脑细胞，都积累了神经节苷脂——在整个神经系统中常见的脂质。
接下来，该团队使用最近开发的用于纯化溶酶体的技术来分析其中存在的蛋白质和脂质的类型和数量。使用这项技术，科学家们发现，这些来自 FTD 大脑的细胞和组织中的溶酶体降低了颗粒蛋白前体的水平，以及低于正常水平的称为 BMP 的脂质，这是分解神经节苷脂所必需的，这种脂质通常发现于中枢神经系统。然而，当研究人员将 BMP 添加到细胞中时，他们观察到这些细胞积累的神经节苷脂水平要低得多。
总之，这些发现表明溶酶体中的颗粒蛋白前体有助于维持防止神经节苷脂在脑细胞中积累所需的 BMP 水平——这种积累可能导致 FTD。
Farese 说：“我们发现了颗粒蛋白前体在支持神经节苷脂适当降解中的作用”，同时也表明有可能纠正这个问题。
“人们已经在研究涉及给患者提供颗粒蛋白前体来源的治疗方法，我们的结果与这种可能对治疗有益的方法一致，”Walther 补充道。此外，他说，有可能开发出专注于替代 BMP 而不是颗粒蛋白前体的疗法，从而针对该机制的不同部分。
研究人员还认为，一种类似的基于溶酶体的机制可能与 FTD 以外的神经退行性疾病有关——他们注意到这一想法正在该领域迅速普及。
“溶酶体可能是多种神经退行性疾病的关键特征——但这些疾病可能都以不同的方式与溶酶体相关联，”哈珀说。例如，科学家们已经知道一种与帕金森病遗传形式有关的蛋白质控制着溶酶体功能的各个方面。Farese 补充说，需要进行更多的研究，以准确了解在不同神经退行性疾病的背景下，各种脂质和蛋白质如何与溶酶体相互作用。
现在，研究人员正在研究几个与溶酶体功能相关的基因，包括与溶酶体贮积病相关的基因，以寻找它们之间的联系。剩下的一个核心问题是颗粒蛋白前体如何提高大脑中的 BMP 水平。需要进一步的研究来进一步阐明该团队发现的机制的步骤，并解释脂质积累如何转化为认知能力下降。
“这项研究展示了合作和遵循科学的力量，”瓦尔特说。“通过使用正确的工具并提出正确的详细问题，您有时可以发现意想不到的事情。”
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