酶导致小鼠认知能力下降为阿尔茨海默氏症提供了新靶点
在最近对与阿尔茨海默氏病 (AD) 相关的基因变异的搜索中，几个受影响的家庭显示一种称为蛋白激酶 C-α (PKCα) 的酶发生突变。有这种突变的家庭成员患有AD;那些没有突变的人没有。
M489V 突变已被证明可将 PKCα 的活性提高 30%，因此它是否以及如何促进 AD 的神经病理学仍不清楚。
在一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，PKCα 的细微增加足以在小鼠体内产生生化、细胞和认知障碍，类似于在人类 AD 中观察到的情况。该研究结果于 2022 年 11 月 23 日在线发表在Nature Communications上，将 PKCα 定位为该疾病的有前途的治疗靶点。
PKCα 调节许多其他蛋白质的功能，特别是在大脑中。这种酶促进了将磷酸基团添加到其他蛋白质中的化学反应，从而塑造了它们的活性和与其他分子结合的能力。通过调节突触环境中蛋白质的磷酸化状态，PKCα 可能在突触功能和神经元信号传导中发挥重要作用。
为了评估其在 AD 中的作用，多个研究团队合作首先生成了具有 PKCα M489V 突变的小鼠模型，然后在接下来的一年半(相当于人类衰老大约 55 年)内评估其生物化学和行为。
三个月后，与野生型对照小鼠的大脑相比，突变小鼠的大脑蛋白质磷酸化水平发生了显着变化，表明神经元蛋白质被错误调节。到 4.5 个月时，小鼠的海马神经元显示出多种细胞变化，包括突触抑制和树突棘密度降低。到 12 个月时，老鼠在空间学习和记忆的行为测试中表现出受损，这是认知能力下降的明显证据。
“我们惊讶地发现，PKCα 活性的轻微增加足以在小鼠中重现阿尔茨海默氏症的表型，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院杰出药理学教授 Alexandra C. Newton 博士说。 . “这是稳态在生物学中重要性的一个惊人例子——如果允许这种影响在一生中累积，即使是激酶活性的微小调整也会导致病理学。”
为了确认是否可以在人类患者身上观察到类似的酶促变化，研究人员还测量了已故 AD 患者和对照个体大脑额叶皮层中的蛋白质水平。来自 AD 患者的大脑显示 PKCα 增加了 20%。此外，已知 PKCα 底物的磷酸化在这些大脑中增加了大约四倍，进一步表明 PKCα 活性在人类 AD 大脑中得到增强。
“PKCα M489V 突变是测试这种酶在 AD 中作用的好方法，但还有许多其他方法可以产生异常的 PKCα，”Newton 说。“我们发现许多与 AD 相关的突变都存在于调节 PKCα 的基因中，因此各种基因变异实际上可能会汇聚到这一相同的重要途径上。”
作者指出，已经开发出几种 PKCα 药理学抑制剂用于治疗癌症，并且可以重新用于治疗 AD。未来的药物开发可能集中在选择性抑制突触 PKCα 的方法上。
“越来越清楚的是，我们在 AD 中看到的淀粉样斑块是继发于大脑中发生的其他一些早期过程，”Newton 说。“我们的研究结果增加了越来越多的证据表明 PKCα 可能是该过程的重要组成部分，并且是治疗或预防阿尔茨海默氏病的有希望的目标。”
合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的 Gema Lorden、Jacob M. Wozniak、Ki
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