大型国际研究揭示了与心脏病有关的基因
在过去的 15 年里，人类基因组中的 200 多个位点与冠状动脉疾病 (CAD) 的风险有关，冠状动脉疾病是全球死亡的主要原因。尽管如此，研究人员仍不完全了解这些基因组变异如何改变蛋白质、细胞或组织的功能以导致疾病——这些知识可以为新疗法的开发提供信息。
在一项大型研究中，国际 CARDIoGRAMplusC4D 联盟的科学家汇编并分析了超过 100 万人的 DNA 数据，其中包括超过 200,000 人患有冠状动脉疾病。研究人员发现了 68 个与 CAD 风险增加相关的新基因组区域或位点，使总数超过 250 个。
他们还开发了一种全面的方法，该方法结合了八种不同的证据，并用它来系统地查明相关基因座下的 220 个候选因果基因。他们通过基因组编辑和基于细胞的实验验证了这些假定的致病基因之一的作用，展示了他们的方法揭示特定基因如何参与 CAD 发展的能力。
这项发表在《自然遗传学》( Nature Genetics ) 上的工作更完整地描述了 CAD 的遗传根源，概述了供未来研究使用的基因和遗传变异列表，并展示了一个用于识别可用于加强其他研究的致病基因的分析框架涉及全基因组关联研究(GWAS)的疾病。
研究人员在布罗德研究所科学家开发的心血管疾病知识门户网站上公开分享了他们的发现。
“这项合作努力代表了冠状动脉疾病遗传学领域的重大进步，”该研究的共同第一作者、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所心血管疾病倡议的科学家、美国心脏病学家 Krishna Aragam 说。马萨诸塞州综合医院。
“我们希望我们的方法鼓励从事其他性状和疾病的 GWAS 的团体使用几个正交证据系统地询问基因位点，并为其他人广泛提供资源以供查询。此类研究不会随着基因的发表而结束列表——相反，它们为新的机械查询铺平了道路。”
“我们已经表明，一种系统的、针对疾病量身定制的方法可以有效地指出疾病的真正遗传根源，并提供对疾病机制的更清晰的见解，这对于将统计见解转化为生物学意义，并最终找到危险的创新治疗方法至关重要冠状动脉疾病等疾病，”该研究的共同资深作者、剑桥大学分子流行病学教授 Adam Butterworth 说。
因果线索
随着过去几年大型生物样本库和队列的出现，研究界已经能够挖掘越来越大的数据集来寻找疾病的遗传关联。在目前的研究中，研究人员希望扩大对与心脏病遗传联系的搜索，并表明他们的方法可以揭示疾病相关基因座的功能意义。
Aragam 说：“当前发现遗传学的时代不仅仅是发现，而且还询问每个发现的基因位点与所讨论的疾病之间有什么联系。”
在这项新研究中，联盟科学家从英国生物库、CARDIoGRAMplusC4D 联盟、前瞻性队列、医院生物库和临床试验收集了 100 万主要是欧洲血统的人的遗传和医学数据，其中包括近 20 万冠状动脉疾病患者。
他们对整个数据集进行了 GWAS 荟萃分析，扫描每个人基因组中的 DNA 位点，以确定更可能在患有这种疾病的人身上发现的遗传变异。他们在基因组中发现了 241 个与 CAD 风险相关的位点，其中 30 个位点从未与该疾病相关联。
大多数新的基因组位点与 CAD 风险的非常小的变化有关，这表明通过研究主要是欧洲血统的人群，几乎没有(如果有的话)对 CAD 风险有显着影响的常见遗传变异。
为了提高他们的发现能力，研究人员将他们的大型数据集与来自日本生物银行的数万名东亚血统个体的数据相结合，其中包括 29,000 名 CAD 患者。综合分析揭示了另外 38 个与 CAD 风险相关的基因组位点。Butterworth 说：“与那些仅限于欧洲血统参与者的 GWAS 相比，未来 GWAS 更能包容祖先多样化的人群，可能会产生更多见解。”
该团队想要走得更远，不仅要找到这些 GWAS“命中”，还要将它们与附近的基因联系起来，这些基因在它们被破坏时会导致 CAD。存在多种方法来确定 GWAS 命中附近的哪个基因可能在疾病中起因果作用，因此研究人员决定开创一种创新的系统方法，该方法结合了其中八种方法的证据。一些方法寻找最接近或可能最具破坏性的变异，而其他方法则寻找已知在疾病患者中发生改变的基因。
此外，该研究是首批使用 Broad 研究员 Hilary Finucane 实验室开发的一种称为多基因优先级评分 (PoPS) 的方法的研究之一，该方法根据基因参与 CAD 中发挥作用的生物通路对接近 GWAS 命中的基因进行排名.
研究人员将他们的框架应用于所有 279 个与 CAD 相关的基因组位点，以一致的方式系统地寻找致病基因。那些被八项措施中的三项或更多措施优先考虑的那些被认为极有可能是 GWAS 命中的因果基因。该团队使用基因组编辑和基于细胞的实验验证了其中一个致病基因 MYO9B，发现它似乎通过调节血管细胞运动来调节 CAD 风险。
预测能力
为了探索他们发现的潜在临床用途，研究人员生成了一个新的多基因风险评分，该评分包含基因组中超过 200 万个变体，并预测 CAD 事件和复发的风险。该分数基于来自大约三倍于先前存在的 CAD 风险分数的个体的数据。虽然该团队的分数更好地预测了个人患新发和复发性 CAD 的风险，但考虑到 GWAS 样本量的大幅增加，这种改善出人意料地温和。
这表明，与通过越来越大的单祖先 GWAS 相比，更多的祖先多样性和多基因评分方法的进步可能更有可能导致多基因风险评分性能的实质性改善。
该团队希望其他研究人员能够利用他们的发现进一步探索可能的致病基因的功能影响。
“目前的研究证明了‘变异到功能’方法对于提高我们对疾病生物学的理解的重要性，”Aragam 说。“我们希望我们的研究结果将引导其他人破译新的疾病机制，以便我们能够找到治疗 CAD 的新方法，这种疾病继续影响着世界各地的许多人。”
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