人体的B细胞学院如何确保多样化的免疫反应
争夺生发中心位置的细胞面临着残酷的录取过程。生发中心在接触病原体或疫苗后形成，充当一种免疫系统训练学院，帮助 B 细胞改进它们对威胁的反应。只有对病原体或疫苗具有最高亲和力的 B 细胞才能进入这些结构，在那里它们会经历一波又一波的突变，从而产生越来越强的抗体。
但这一过程的一个怪癖长期以来一直困扰着科学家：生发中心似乎会随着时间的推移改变准入标准。在生发中心存在的后期阶段，对病毒几乎没有亲和力或没有亲和力的 B细胞涌入这个曾经独占的位置，最终占其毕业生的 30%。现在，Cell的一项新研究详细描述了这种现象，并表明高亲和力 B细胞——在早期阶段排斥劣质 B 细胞的那些细胞——在晚期生发中心触发了这种转变。这些发现为免疫系统如何对 COVID 和 HIV 等感染做出反应提供了新的思路。
“生发中心是持续接收 B 细胞的开放结构，”洛克菲勒大学 Zanvil A. Cohn 和 Ralph M. Steinman 教授 Michel C. Nussenzweig 说。“随着时间的推移，加入的门槛降低了，这导致了更多样化的响应细胞集。”
在生发中心内
在这项研究中，Nussenzweig 及其同事追踪了小鼠生发中心的 B 细胞。他们首先证明，在早期生发中心，B 细胞根据其与疫苗抗原结合的能力进入。由于该区域的抗原供应有限，高亲和力的 B 细胞(具有特别擅长结合抗原的受体)会捕获抗原并适当地进入生发中心。亲和力较低的 B 细胞在外面游荡。
那么，这些低亲和力抗体是如何进入晚期生发中心的呢?经过进一步调查，研究小组发现，在晚期生发中心，精英 B 细胞开始大量产生抗体，这些抗体与呈递抗原的树突状细胞结合。一片茂密的抗原抗体复合物森林开始堵塞该区域，随后发生相当于分子交通堵塞的情况。结果是以前稀缺的抗原突然成熟了。低亲和力的 B 细胞结合周围的任何抗原，这是它们进入生发中心的门票。
矛盾的是，这意味着在早期阶段将低亲和力 B 细胞从生发中心带走的相同高亲和力 B 细胞最终启动了那些劣质细胞最终被接纳的过程。“我们的论文不仅概述并记录了这种现象，”Nussenzweig 说。“这表明它发生的机制是抗体依赖性的。”
双刃剑
理论上，将幼稚 B 细胞引入生发中心可以实现免疫系统的一个更大目标。“多样性是免疫力的一个关键特征，”Nussenzweig 说。“免疫系统作为一个整体做了很多事情来最大化多样性，这里的生发中心正在通过降低阈值并让更多细胞加入来努力实现多样化的免疫反应。”
幼稚 B 细胞在侵入晚期生发中心时突变时间较短，因此不可避免地会与一直存在的精英 B 细胞不同。遇到病原体的免疫细胞范围内的这种多样性是有助于还是阻碍取决于所讨论的病毒。“这可能是一件非常积极或非常消极的事情，”Nussenzweig 说。
以 SARS-CoV-2 为例，这是一种具有多位抗原(称为表位)的病毒，抗体可以使用这些抗原来识别病毒并锁定。离开生发中心后，幼稚 B 细胞会产生与成熟细胞不同的抗体，这些抗体会附着在不同的表位上——每个表位都从自己的角度攻击病毒。如果病毒发生变异导致一种抗体失效或过时，则其他抗体可以提供覆盖。“多样性为你提供了更多目标，你可以针对分子的其他部分制造抗体，”Nussenzweig 说。“对于 SARS 病毒来说，它非常棒，部分原因是我们在被感染时能够抵抗变种病毒”
HIV 并非如此，它是一种表位极少的病毒。正如 Nussenzweig 及其同事在最近的一项研究中所描述的那样，如果身体检测到过多的最低限度有效的抗体，它就会关闭整个抗体系列的生产。在这里，多样化的反应增加了低亲和力抗体与 HIV 的唯一表位之一结合不良的可能性，这可能导致身体使免疫反应的很大一部分脱机。可能永远不会允许形成可以更好地发挥作用的类似抗体。“对于 HIV，它阻碍了有效疫苗的开发”，Nussenzweig 说。
该团队希望他们的发现能够为未来的疫苗开发尝试提供信息，同时也完善免疫学家对身体如何应对疾病的理解。
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