发现控制人类心脏发育的关键机制

在人类中，专门的 mRNA 翻译回路预先决定了胚胎发育早期心脏形成的能力，科隆分子医学中心 (CMMC) 和科隆大学衰老研究卓越集群 CECAD 的研究小组由 Junior 领导Leo Kurian 博士教授发现了这一点。虽然众所周知心脏发育在胚胎发生的早期阶段是优先的，但控制心脏发育优先次序的调控程序直到现在仍不清楚。Kurian 和他的团队研究了心脏发育的优先次序是如何在分子水平上受到调节的。他们发现蛋白质 RBPMS(具有多重剪接的 RNA 结合蛋白)负责通过编程 mRNA 翻译来决定心脏未来的命运选择。该研究以“RBPMS 的 mRNA 翻译专业化预设了心脏承诺的能力”为题发表在科学进步。

每 100 个孩子中就有一个患有心脏病

更好地了解人类心脏发育不仅对于确定人类心脏自组织的基本原则至关重要，而且对于揭示未来治疗先天性和成人心脏病的分子靶点也至关重要。

由于心脏是发育中胚胎中第一个形成的功能器官，因此心脏发育所需的早期胚胎细胞命运决定的任何异常都会导致灾难性后果，通常会导致妊娠终止或因先天性心脏病而终生受苦. 在人类中，大约 30% 的发育中胚胎在植入子宫之前终止，大约 25% 在从原肠胚形成(胚胎开始分化不同细胞谱系的早期阶段)到器官形成(持续到出生的阶段所有组织和器官都形成并成熟)。

通常，胚胎终止的原因是心血管细胞命运决定和形态发生受损，这是细胞、组织或生物体发育其形态的生物学过程。未能及时、稳健地准确指定细胞命运和细胞身份会导致发育异常和疾病。例如，每 100 个儿童中就有 1 个先天性心脏病，其中大多数病因不明。

为了发现心脏发育背后的调节程序，Kurian 实验室使用了基于胚胎干细胞的模型，该模型在化学定义的条件下在培养皿中概括了人类心脏命运的决定。使用人类干细胞衍生模型使团队能够识别人类特有的属性，这些属性可能与其他动物截然不同。这种方法的目的是使用最接近人类生物学的最精确模型并尽量减少动物实验。

核糖体作为控制细胞决策的调节中心

研究小组发现，未来心脏命运的能力是由 RNA 结合蛋白 RBPMS 控制的专门 mRNA 翻译电路在人类胚胎干细胞 (hESC) 中预设的。RBPMS 被招募到活性核糖体，这是一种从 mRNA 中产生蛋白质的分子机器。在那里，RBPMS 控制触发干细胞发育成心脏细胞的程序所需的基本因子的产生。

从机制上讲，RBPMS 有两个功能。一方面，蛋白质与组分相互作用，促进mRNA向蛋白质的翻译;另一方面，RBPMS 通过与 mRNA 上的特定位点结合，选择性地调节 hESC 中中胚层信号成分的产生。中胚层是三个胚层的中间层，心脏在胚胎早期从中发育而来。

据信，通过早期接触心源性信号，干细胞发育成未来心脏谱系的能力是预先确定的。这项研究表明，RBPMS 介导的选择性 mRNA 翻译电路批准了 hESC 中心脏中胚层批准所需的“形态发生素信号基础设施”的细胞丰度。因此，RBPMS 通过编程选择性 mRNA 翻译来建立 hESC 未来的心脏能力。

“总而言之，我们提出了一个模型，通过胚胎细胞命运调节因子的专门翻译，多能性状态为分化成未来的细胞谱系做好了准备。我们的工作表明，RBPMS 选择性地对翻译进行编程，即 mRNA 的读取和蛋白质或 mRNA 的产生。这控制着蛋白质和调节性 mRNA，它们本身编码重要的发育调节剂，并且对于决定未来的细胞命运至关重要，”该研究的第一作者 Deniz Bartsch 博士解释说。

根据他们的发现，该团队提出了“翻译专业化”：一种调节机制，启动核糖体以控制未来事件响应特定刺激或命运转变所需的一组 mRNA 在时间和/或空间上的翻译。这允许在每个细胞中存在的大约一千万个核糖体之间进行有效分工，这些核糖体的任务是每分钟合成大约两百万个蛋白质，因此信息流得到简化，并且正如它们所显示的那样，是专门化的。因此，这项研究揭示了翻译专业化在早期谱系发育过程中塑造细胞身份的核心作用，并提出核糖体是细胞决策制定的统一枢纽，而不仅仅是蛋白质工厂。

Kurian 实验室研究了在人类心脏发育、稳态和心脏衰老的病理机制过程中控制细胞命运和身份的调节原则。这项研究的结果为欧洲研究理事会于 2022 年授予 Kurian 实验室的 ERC Consolidator Grant (TRANSCEND) 奠定了基础，该基金旨在了解 DNA 信息准确且有选择地及时翻译的基本原则和空间来规划人类心脏的发育——以及它的畸变如何导致心脏病。

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