甲基化环糊精有效防止过饱和药物结晶
在医药市场上，大多数新上市的药物和候选药物都表现出水溶性差，从而阻碍了它们在体内的吸收。这反过来又限制了它们的治疗效率。通常使用增溶剂如环糊精 (CD) 来提高它们的溶解度。CD 具有环状结构，外部亲水，内部疏水空腔，可以包裹药物分子形成包合物。然而，溶解并不一定会增强药物在体内的吸附，因为溶解的药物不能轻易通过生物膜。
提高药物通过生物膜的渗透性的一种方法是增加药物在溶液中的浓度以形成过饱和状态。然而，过饱和状态不稳定，因为药物倾向于沉淀并形成晶体，从而限制了它的有效性。为了防止这种情况，必须添加有效的结晶抑制剂以长期稳定药物过饱和度。CD 衍生物特别有利，因为它们可以溶解药物并抑制它们的结晶。然而，其结晶抑制作用的潜在机制仍然知之甚少。
有鉴于此，日本千叶大学的研究人员最近领导的一项研究调查了 12 种具有不同疏水腔尺寸的 CD 衍生物对两种水溶性较差的药物卡维地洛 (CVD) 和氯噻酮 (CLT) 结晶抑制的影响。
他们的工作于 2023 年 3 月 22 日在线提供，并于 2023 年 4 月 25 日发表在《国际药剂学杂志》 第 637 卷上。它涉及 Kunikazu Moribe 教授、Kenjirou Higashi 副教授和 Keisuke Ueda 助理教授的贡献。
“CD 衍生物的不同增溶能力导致不同的药物过饱和水平，从而导致对其结晶抑制强度的错误估计。因此，在考虑 CD 衍生物的增溶作用的同时，对药物结晶抑制作用进行系统分析是必不可少的，”主要作者、博士生 Mengyao Liu 解释道。千叶大学药学研究科制药技术研究室学生。
研究人员通过进行相溶解度测试和测量结晶诱导时间(过饱和溶液形成晶体所需的时间)来评估每种 CD 衍生物对两种药物的增溶和结晶抑制作用。在相溶解度测试中，他们将药物溶解在不同浓度的 CD 衍生物溶液中，并检查了它们的溶解度。为了测量结晶诱导时间，研究人员将药物滴入形成过饱和溶液，然后在去除沉淀的晶体后分析不同时间间隔的浓度。
相溶解度测试表明，β-CD 和 γ-CD 衍生物的加入提高了 CVD 的溶解度。然而，CLT 的溶解度仅通过 β-CD 衍生物增强。“值得注意的是，溶解度提高的程度取决于形成稳定包合物的能力，而后者又取决于药物分子和 CD 空腔之间的大小适合度，”Moribe 教授解释说。
然而，不同CD衍生物的增溶效果与其结晶抑制能力之间没有相关性。此外，甲基化的 CD 衍生物在维持过饱和状态方面比未甲基化的对应物更有效。研究人员将甲基化 CD 衍生物的结晶抑制能力归因于它们高度疏水的外表面，这在空间上阻碍了成核和晶体生长过程，从而保持了过饱和状态。“我们发现了甲基化 CD 衍生物作为过饱和药物有效稳定剂的一种新功能，这种作用与其包合物形成能力无关，” Moribe 教授强调说。
总之，这些发现揭示了 CD 衍生物在药物过饱和制剂中的潜在应用，这反过来又可以促进水溶性差的候选药物的临床使用。
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