模拟工具推动了基于基因沉默的新一代疗法

蛋白质是大而复杂的分子，在体内发挥着许多关键作用，是按照 DNA 中编码的指令产生的。通过读取它们的 DNA 字母，细胞会产生一种中间体 RNA 分子，该分子会产生相应的蛋白质。大多数疾病都伴随着蛋白质水平的改变而发生，这要么是疾病本身的原因，要么是疾病本身的结果。RNA 作为 DNA 和蛋白质之间的中介信使，在蛋白质水平改变的疾病中起着关键作用。

近年来，越来越多的研究致力于靶向 RNA 分子以阻断蛋白质生产以恢复各种条件，市场上已经有一些药物用于此目的。巴塞罗那 IRB 分子建模和生物信息学实验室的Modesto Orozco 博士和生物技术公司Nostrum Biodiscovery领导的研究人员已经进行了广泛的计算和实验分析，以产生能够确定 RNA 靶向药物的结构、稳定性、灵活性和生物学的预测模型，以调节某些致病蛋白的表达。这些 RNA 结合分子本身也是基于 DNA 的链，被称为寡核苷酸，通过利用 Watson-Crick 碱基配对模型，招募目标 RNA，从而阻碍其功能。

该研究发表在Nucleic Acids Research上，涉及广泛的计算和实验分析，后者在 IRB Barcelona 的Isabelle Brun Heath 博士领导的实验生物信息学实验室进行。该团队在体外验证了他们的预测并取得了出色的结果。它是与领先的国际生物技术公司Biogen和Ionis Pharmaceuticals以及巴塞罗那大学无机和有机化学系和西班牙Instituto de Química Física Rocasolano合作开展的。

“该项目旨在制定开发最佳寡核苷酸的指南，以针对可能在任何蛋白质生产过程中的这一中间步骤。我们现在知道这些分子必须进行一些特定的修饰，以提高热稳定性、特异性和对细胞机制降解的敏感性，” Orozco 博士解释说，他也是巴塞罗那大学生物化学和生物医学系的教授。

“我们开发的模拟工具是精密工程的一个例子，因为我们系统地研究了候选分子每个位置的每一种可能的修饰，以放大其功能。由于 Nostrum Biodiscovery 提供的技术以及一流合作伙伴(如 Biogen 和 Ionis Pharmaceuticals)的重要合作，这项工作才有可能实现，”巴塞罗那IRB 前博士后研究员、现任Vito Genna 博士说。 Nostrum Biodiscovery 的核酸部。

到目前为止，对这些寡核苷酸的研究一直是完全实验性的，因为这是一个繁琐的过程。这家生物技术公司现在将进一步开发这些预测器，以构建一个机器学习套件来指导研究人员进行此类治疗，从而节省时间和金钱。

开发有效抑制剂的三个基础

在寻找有效的治疗性寡核苷酸时，研究人员已经确定了任何候选者的三个关键特征。首先，该分子在与相应的 RNA 分子配对时应形成稳定的杂交体——这一过程需要热稳定性和随时间的稳定性。其次，它应该对血清核酸酶有抵抗力——这是一种扩大其在体内可用性的特性。最后，寡核苷酸应产生对 RNase H 降解敏感的杂交体，这是负责去除 RNA 分子和防止蛋白质形成的细胞机制。这三个关键特征为开发可通过调节蛋白质生产有效靶向和治疗疾病的寡核苷酸提供了有价值的框架。

一种可能解决多种疾病的治疗方法

一种有可能解决多种疾病的治疗方法正在出现，它与蛋白质表达途径相互作用并具有横向适用性。这种疗法可用于靶向与给定蛋白质的过度表达或蛋白质异常形式的表达相关的任何疾病，包括在人类细胞中发生致病性蛋白质表达的传染病。

近年来，这种广泛的范围引起了人们对这种疗法的极大兴趣，部分原因是这些分子相对容易操作、体积小且具有成本效益。

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