反义疗法恢复人类细胞中脆弱的X蛋白生产
由麻省大学陈医学院的 Joel D. Richter 博士、Sneha Shah 博士和 Jonathan K. Watts 博士以及 RUSH 大学医学中心的 Elizabeth Berry-Kravis 博士开发的反义疗法可恢复脆性 X 综合征患者细胞样本中的 FMRP 蛋白。这一突破发表在《 国家科学院院刊》上，因为该研究中还提出了新的发现，即信使 RNA (mRNA) 的异常选择性剪接在脆性 X 综合征(最常见的形式)中发挥着重要作用。遗传性智力障碍和自闭症最常见的单基因原因。
Arthur F. Koskinas 神经科学主席 兼分子医学教授Richter 博士说：“这一发现带来了真正的希望，即缓解脆性 X 综合征的疗法可能是可能的，并且可以比我们想象的更早地转化为临床。” “这些发现是非常规的，并不是我们所期望的。如果你做好基础科学，相信你的数据并跟随它的方向，结果可以改变我们对生物学和疾病的基本理解。”
脆性 X 综合征是一种遗传性疾病，由脆性 X (FMR1) 基因 DNA 序列中的 CGG 重复扩增引起。患有脆弱 X 的人会遭受智力障碍以及行为和学习方面的挑战。认知障碍的范围从轻微到严重，男孩比女孩更容易受到影响。尽管特殊教育、言语治疗、物理治疗或行为治疗以及缓解症状的药物等干预措施可以提供优化全方位技能的机会，但脆性 X 综合征无法治愈。
在显微镜下观察时， 含有重复扩增的FMR1 基因被检测为一条狭窄的带，夹住 X 染色体一条臂的尖端(被识别为脆弱位点)。FMR1基因的蛋白质产物 (FMRP) 的主要功能 是结合多达 1,000 种不同的 mRNA 并抑制它们的翻译。当 FMRP 缺失时，如脆性 X 综合征，大脑中会过量产生数百种不同的蛋白质。尽管还不完全清楚，FMRP 对 mRNA 翻译的控制在突触可塑性和更高的大脑功能中发挥着关键作用。如果没有 FMRP，正常的神经系统发育就不会发生。
通常，人类的 FMR1 基因中有 5 到 55 个 CGG 重复序列。当个体的 FMR1 基因序列中有超过 200 个 CGG 重复时，就会发生脆性 X 综合征。该疾病的传统模型认为，一旦CGG重复长度达到200或更多，该基因就会甲基化并关闭，并且不会产生FMR1 RNA或FMRP。
利用儿科、神经科学、解剖学和细胞生物学教授 Berry-Kravis 博士提供的患有脆性 X 细胞的男性的血液样本，Drs. 里克特和沙阿发现了一些意想不到的事情。
“我们有理由相信，脆性 X 患者产生的许多 mRNA 存在缺陷，”分子医学助理教授 Shah 博士说。“我们进行了实验并开始观察各种 RNA 读数，然而，我们惊讶地发现细胞正在产生脆弱的 X mRNA，即使没有产生蛋白质。它们不应该产生任何脆弱的 X mRNA。这不应该发生。这让我们重新思考这种疾病在基本生物学层面上是如何发生的。”
Shah 仔细观察携带突变的脆弱 X mRNA，发现了一种鲜为人知的异常剪接亚型，即一种序列变异，称为 FMR1-217。在 mRNA 被核糖体翻译成有功能的蛋白质之前，它会经历一个称为剪接的过程。这个中间过程去除了 RNA 的所有非编码区(内含子)并将蛋白质编码区(外显子)重新剪接在一起。据信，这种剪接机制的变化(称为选择性剪接)允许单个基因产生不同的 RNA 亚型。这些亚型由于各自含有不同的编码区，因此允许单个基因产生多种蛋白质。
然而，在FMR1基因突变中发现的 CGG 重复 会导致错误剪接事件，从而在成熟 mRNA 中留下内含子(伪外显子)的关键片段。这个简单的剪接错误是导致 FMRP 无法生成的原因，而不是像之前认为的那样是基因甲基化。Richter 和 Shah 假设，如果可以纠正或避免这种错误剪接，则可以恢复正常的脆弱 X 蛋白生产。
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