合成肽可杀抗生素耐药细菌

科学研究所 (IISc) 的研究人员设计了一种短肽，能够害致病细菌中的关键酶，包括一些最致命和抗生素耐药的细菌。

这种肽由约 24 个氨基酸组成的短链组成，模仿天然素的作用，可抑制拓扑异构酶一类酶。这些酶在复制和蛋白质合成过程中细菌 DNA 解旋和重新卷曲方面发挥着至关重要的作用。它们是抗生素的一个有吸引力的目标，因为细菌中的细菌与人类中的细菌非常不同。

最广泛使用的抗生素是氟喹诺酮类药物，例如环丙沙星，它针对这些拓扑异构酶。然而，世界各地过度使用这些抗生素导致抗生素耐药细菌的惊人增加，促使科学家寻求替代策略和分子。

拓扑异构酶与细菌 DNA 形成共价加合物(一种中间复合物)，使其卷曲或展开。分子生物物理学组 (MBU) 教授 Raghavan Varadarajan 解释说，IISc 团队开发的肽与这种加合物结合并将其“捕获”在适当的位置，引发一系列导致细胞亡的事件 。这类似于由某些其他细菌和质粒产生的称为 CcdB 的天然素的工作原理。

“全长 CcdB 蛋白很大。将其完全用作药物是不可行的，”第一作者 Jayantika Bhowmick 说，他是 MBU 的前博士生，目前是剑桥大学的博士后研究员。相反，研究小组从这种蛋白质的尾部剪掉了一小段，并添加了更多的氨基酸，使新的肽能够进入细菌细胞。该肽的设计是由 MBU 教授 Jayanta Chatterjee 的实验室进行的。

研究小组随后测试了新肽对几种致病细菌生长的影响，包括 大肠杆菌、鼠 伤寒沙门氏菌、 金电影 葡萄球菌和鲍曼 不动杆菌的多重耐药菌株 – 与微生物学和细胞生物学系 (MCB) 教授 Dipshikha Chakravortty 实验室合作，在细胞培养和动物模型中进行研究。他们还比较了他们的肽与环丙沙星临床剂量的效果。MBU 博士生、另一位作者 Manish Nag 解释说，根据物种的不同，这种肽可以阻断或“害”特定类型的拓扑异构酶，其中许多拓扑异构酶是一种称为 DNA 旋转酶的酶。“它也能够破坏大多数菌株的膜，”他补充道。

在动物模型中，发现这种肽可以大大减少感染。“在大多数情况下，我们发现肽治疗后主要器官的细菌计数下降幅度高于环丙沙星治疗组。这对我们来说非常令人鼓舞，”博米克说。例如，在感染了抗生素 耐药鲍曼不动杆菌的动物中， 肽治疗使肝脏中的细菌负荷减少了 18 倍，而环丙沙星仅减少了 3 倍。该肽还被发现相对安全，不会对动物造成性反应。

由于该肽与环丙沙星结合在细菌酶上的不同位点，因此研究人员认为，它为鉴定可与现有抗生素联合治疗的药物提供了线索。Varadarajan 补充说，这项研究还强调了以拓扑异构酶为目标作为寻找新抗生素的有效方法的重要性。

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