揭示加速脂肪组织老化的新机制
韩国研究人员揭示了一种新的信号通路，可促进与衰老相关的慢性代谢紊乱。
由浦项科技大学生命科学系的 Jong Kyoung Kim 教授、高丽大学生命科学系的 Seung-Hoi Koo 教授和韩国基础科学研究所 (KBSI) 的首席研究员 Geum-Sook Hwang 领导的研究小组宣布发现BCAA代谢途径因衰老而受损，导致脂肪细胞功能障碍和慢性代谢紊乱的新机制。该研究成果于7月24日(伦敦当地时间)发表在《Nature Aging》 (IF=16.6)上。
脂肪细胞在控制能量代谢稳态中发挥着至关重要的作用。这些细胞与前脂肪细胞和构成脂肪组织的各种免疫细胞一起经历细胞衰老。这些细胞释放衰老相关分泌表型(SASP)会加速衰老并削弱脂肪组织的功能。因此，脂肪在肝脏和肌肉细胞中堆积，导致代谢紊乱，最终缩短健康寿命。
Seung-Hoi Koo教授领导的研究小组在《自然通讯》上发表的早期研究中发现，CRTC2的过度激活会导致胰岛素抵抗、脂肪肝和肥胖。然而，到目前为止，还没有研究结果探讨脂肪细胞中 CRTC2 对衰老及其相关疾病的影响。
这项最新研究首次证实，衰老导致的脂肪 CRTC2 增加会加速细胞衰老，导致脂肪细胞功能丧失和与衰老相关的慢性代谢紊乱。CRTC2 降低脂肪细胞中 PPAR γ 的表达并损害支链氨基酸 (BCAA) 的分解代谢。因此，代谢组-转录组的综合分析表明，雷帕霉素复合物(mTORC1)的机制靶点被激活。mTORC1 激活增加会引发细胞衰老并控制线粒体止血，从而加速衰老。
单细胞转录组数据分析显示，老年小鼠的脂肪细胞中SASP增加，尤其是IL-1β和TNF-α。这通过抑制前脂肪细胞分化能力和免疫细胞调节导致脂肪组织重塑。值得注意的是，从脂肪细胞中去除 CRTC2 的小鼠表现出 BCAA-mTORC1 轴的有限激活，最终抑制与衰老相关的慢性代谢紊乱的发展。这表明可以通过控制 CRTC2 或 BCAA 分解代谢来缓解衰老。
谈到这项研究的意义，Seung-Hoi Koo教授解释说：“这项研究采用了最新的融合组学技术，首次揭示了脂肪细胞中CRTC2因衰老而增加导致BCAA分解代谢受损，这是细胞衰老和代谢紊乱的主要原因。因此，选择性抑制 CRTC2 或激活脂肪细胞中的 PPAR gamma 可能具有抑制衰老和延长健康寿命的潜力。”
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