帕金森病脑巨噬细胞亚群在神经炎症中发挥重要作用
在帕金森病中，越来越多的证据表明神经炎症是大脑发病机制所必需的。但是大脑中的哪一组免疫细胞指挥这种炎症反应呢?
在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中，阿拉巴马大学伯明翰分校的 Ashley Harms 博士及其同事使用帕金森病小鼠模型表明，边界相关巨噬细胞(而不是小胶质细胞)介导了大脑中的神经炎症反应。脑。此前，神经炎症已被证明会加剧帕金森病小鼠模型的神经退化。
在人类中，α-突触核蛋白的异常积累会导致产生神经递质多巴胺的大脑神经元的丧失。小鼠模型——多巴胺能神经元中过量产生人类α-突触核蛋白——复制了人类疾病中常见的许多炎症特征。
小胶质细胞和边界相关巨噬细胞(BAM)是大脑中巨噬细胞免疫细胞的两个特定亚群。它们也被称为中枢神经系统驻留巨噬细胞(CRM)。巨噬细胞是一种白细胞，可以吞噬并消化癌细胞和细菌等“外来”病原体。然后，它们通过在巨噬细胞表面呈递来自病原体的蛋白质片段(称为抗原)，在刺激适应性免疫反应以进行大规模防御方面发挥关键作用。当 T 细胞与这些呈递的抗原相互作用时，对于免疫反应升级至关重要的 T 细胞就会被激活。抗原由称为 MHCII 的载体蛋白呈递在巨噬细胞上。
此前的研究表明，MHCII 在帕金森氏症的神经炎症和神经退化中发挥着关键作用。然而，对呈递抗原的特定细胞的鉴定仍然难以捉摸。UAB 研究人员表明，从 CRM(包括小胶质细胞和 BAM)中删除 MHCII 对于小鼠模型中的多巴胺能细胞损失具有神经保护作用，这意味着 CRM 特异性呈递抗原对于 α-突触核蛋白诱导的炎症和随后的神经降解至关重要。
然而，Harms 和同事惊讶地发现，小胶质细胞中 MHCII 的缺失并没有导致神经炎症的减少。因此，他们推断 CRM 的其他一些非小胶质细胞子集必须向 CD4 + T 细胞呈递 α-突触核蛋白抗原，从而产生神经炎症和外周免疫细胞从中枢神经系统外部浸润到大脑中。
与小胶质细胞实验相反，他们发现 BAM 的特异性消耗减少了多种神经炎症指标。阿拉巴马大学副教授哈姆斯说：“总而言之，这些发现表明，外周免疫细胞募集到脑实质和抗原再刺激(这一过程负责 α-突触核蛋白诱导的神经)需要 BAM，而不是小胶质细胞。”神经内科。
UAB 研究人员还表明，α-突触核蛋白过度表达促使 CRM 转变为与疾病相关的小胶质细胞和疾病激活的 BAM，这一点通过细胞因子信号传导和吞噬作用等功能的基因激活的特定模式来确定。这种激活类似于先前在阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症中发现的激活的 CRM。
除了独特的损伤相关激活状态外，α-突触核蛋白表达还导致 BAM 数量增加。
最后，研究人员试图通过比较后帕金森病中脑样本与对照中脑样本，将他们的小鼠发现与人类帕金森病相关联。有趣的是，他们发现与健康对照相比，帕金森病患者 BAM 附近的 T 细胞群(CD4 +和 CD8 + T 细胞)的百分比显着更高。哈姆斯说：“这反映了我们在帕金森病小鼠模型中看到的情况，表明与在小鼠中观察到的疾病相关的相互作用类似。”
Harms 说：“这些发现改变了我们对神经退行性疾病中神经炎症机制的经典理解，因为它们暗示了 BAM 在免疫细胞招募、II 类抗原呈递和 T 细胞浸润方面具有独特且非冗余的功能。” “结果表明 BAM 在神经炎症反应中发挥着关键作用，并强调了在神经退行性疾病中针对 BAM 进行疾病修饰治疗的必要性。”
BAM 被称为“边界相关”，因为它们存在于中枢神经系统边界血管附近。
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