罕见肾病已被基因解码
当博多·贝克博士第一次看到逃离叙利亚的三个孩子坐在科隆大学医院的诊室里时，这位人类遗传学家感到很惊讶。他的基因分析诊断出巴特综合征 3 型，但他以前从未见过患有这种罕见疾病的患者出现如此严重的关节变化。
肾脏疾病是遗传性的——受影响的个体缺乏CLCNKB基因，该基因负责特定的氯离子通道。由于肾脏在过滤和尿液产生过程中无法将重要的营养物质和盐重新吸收回血液中，因此电解质平衡被破坏。
除了缺少CLCNKB基因之外，贝克怀疑可能存在更广泛的缺失(从基因组中完全消除的区域)，这可以解释严重的临床情况。为了找到答案，需要更仔细地研究致病基因，因此他联系了马克斯德尔布吕克中心和柏林夏里特健康研究所 (BIH) 基因组平台负责人 Janine Altmüller 博士。她的团队位于柏林马克斯德尔布吕克中心医疗系统生物学研究所 (MDC-BIMSB)，率先推出了长读长测序等尖端测序技术。这项技术使他们能够分析以前无法解析的部分患者基因组。他们现已在《基因组医学》杂志上发表了他们的发现。
分析复杂结构的工具
传统的短读长测序方法涉及将 DNA 分解成许多小片段，然后必须重新组装。但当涉及复杂的基因组结构时，这些常见的临床技术就达到了极限——例如，当一段 DNA 中的序列重复多次时，就像 3 型巴特综合征的情况一样。这就解释了为什么之前没有人检查过这种技术。受影响基因的精细结构。
另一方面，长读长测序可以在一次运行中准确读取更长的 DNA 片段，通常是数千甚至数万个碱基对。因此，这个由复杂的重复图案组成的巨大拼图的各个部分都更大，从而更容易将它们正确地重新组合在一起。正是这一进步使得《自然方法》杂志将长读长测序评为 2022 年年度方法。
利用这项技术，Altmüller 的科学家团队现已鉴定出各种以前未知的影响CLCNKB和邻近基因CLCNKA的遗传变异。他们的研究涵盖了来自科隆、马尔堡、明斯特和伦敦肾脏中心的 32 名患者。“在一个新发现的结构变异中，一个基因的一小部分在邻近基因中处于相似的位置，”阿尔特米勒说。这种遗传模式对肾脏没有直接影响，并且存在于近一半的健康对照个体中。但它几乎总是存在于巴特综合征患者中。
突变的热点
研究人员怀疑基因组中的这种模式有利于致病基因变异的出现。“结构变化令人着迷，因为从进化的角度来看，它是一个突变热点，”阿尔特米勒说。“这种模式增加了人类进化过程中出现其他结构变异的可能性。” 事实上，研究小组在患者队列中发现了CLCNKB中的八个不同的缺失。Altmüller 说，这意味着罕见的肾脏疾病并不总是由相同的结构变异引起，而是涉及具有相同遗传背景的独立事件。
研究人员没有在叙利亚家族中发现任何额外的删除序列。因此 Bartter 综合征 3 型仍然是唯一的诊断。“在我们的医疗保健系统中，我们很少看到如此异常严重的疾病过程，”贝克解释道。“这是因为肾脏损伤通常可以更早地被发现，因此通常可以预防晚期影响，例如关节中出现的影响。”
这些发现将帮助科学家更好地了解这种疾病的原因。这些知识还可能有助于开发更好的诊断和治疗方案。Altmüller 已经迈出了将该技术转化为临床实践的第一步：“一项试点研究很快将与来自柏林、汉诺威、蒂宾根和亚琛的合作伙伴开始，我们希望将长读长测序应用于更多尚未解决的患者群体。罕见的遗传病。”
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