2024年保罗埃利希和路德维希达姆施塔特奖
法兰克福。每个人的大肠中生活着大约十万亿个细菌。它们构成了我们微生物组的大部分，即定居在我们皮肤和体腔中的所有微生物。自20世纪60年代分析抗生素副作用以来，生物医学逐渐认识到细菌不仅有害，而且有益。但细菌如何向宿主的免疫系统(尤其是免疫系统)传达有用的信息长期以来一直是个谜。丹尼斯·卡斯帕(Dennis Kasper)利用脆弱拟杆菌解决了这个问题作为模式生物。他发现了两种特殊的分子，这种肠道微生物可以利用它们来教育宿主的免疫系统适度行事，而不是攻击自己的身体。“获奖者是第一个成功揭示人类及其微生物组形成的超有机体中的沟通渠道的人，”保罗·埃利希基金会科学委员会主席托马斯·博姆教授博士说。“通过他，我们了解到肠道细菌在我们的免疫系统中使用哪些信号来确保攻击性和抑制炎症之间的健康平衡。这将产生深远的临床后果。”
脆弱拟杆菌是一种细菌，特别早在我们的肠道中定殖，并且在出生后大量繁殖。丹尼斯·卡斯帕 (Dennis Kasper) 在 20 世纪 70 年代中期开始研究它，因为它对青霉素具有耐药性，因此在通常无菌腹腔的损伤相关感染中起着常常致命的作用。然而，在肠道内，脆弱拟杆菌并不是病原体。有些细菌通过形成胶囊来保护自己免受环境的影响。卡斯帕发现，在脆弱拟杆菌中，这种胶囊的特点是具有非凡的变异性。虽然大多数细菌的荚膜只含有一种多糖，即脆弱拟杆菌可以生产八种不同的图案并将它们组合成新的图案。通过这种方式，它在宿主的免疫系统面前似乎不断变换外衣，逃避其掌握，从而能够以良好的伪装对其产生影响。为此，脆弱拟杆菌主要使用这些胶囊糖中最常表达的糖，Kasper 将其命名为 PSA。在这个非常大的分子中，多达 200 个单位的四种不同糖各自连接在一起，并通过脂肪状的锚附着在膜上。卡斯帕发现树突状细胞——充当“前哨细胞”，向免疫系统通报身体的状态——吸收糖，对其进行处理并将其展示在其表面，从而刺激某些 T 细胞的产生。
在免疫学中，这种所谓的MHC-II抗原呈递途径以前被认为是为从外部入侵并对抗微生物的外来蛋白质保留的。2004 年，Kasper 凭借其基本发现打破了这一教条。他证明细菌糖通过 MHC-II 途径在不同类型的 T 细胞之间提供平衡，从而确保脾脏等免疫相关器官的发育也继续进行以协调一致的方式。PSA 还可以对树突状细胞进行编程，刺激调节性 T 细胞产生白细胞介素 10，这是免疫系统最重要的抗炎信使之一。获奖者详细破译了 PSA 发挥这种作用的信号通路。
而脆弱拟杆菌它利用多糖 PSA 控制宿主生物体整个生命周期中调节性 T 细胞平衡群体的成熟，它利用另一种分子仅短暂干预免疫系统的发育，但仍然有效。正如 Kasper 所证明的，该分子是鞘糖脂 GSL-Bf717，一种类似脂肪的物质。在我们出生后的数周和数月内，这种细菌脂质会抑制自然杀伤 T 细胞(NKT 细胞)的增殖，从而诱使免疫系统产生过度炎症反应并攻击自身身体。由于它与促进 NKT 增殖的分子具有结构相似性，因此细菌脂质会取代许多这些分子的结合位点，从而防止出现过大的 NKT 池。
感谢丹尼斯·卡斯珀(Dennis Kasper)数十年的坚持不懈的工作，肠道微生物组和免疫系统之间的联系首次能够建立因果关系，而不再仅仅是关联性。他发现的“脆弱拟杆菌的话”的抗炎作用并不局限于肠道局部。也体现在系统性上。GSL-Bf717不仅可以预防慢性肠道炎症，还可以预防哮喘等过敏相关疾病。多糖 PSA 的潜力反过来又刺激了对肠道和大脑之间信号轴的研究。有令人信服的证据表明，这种细菌糖可以抵消实验性多发性硬化症 (MS) 中神经纤维髓鞘的分解。
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