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NIH授予SMU化学教授及其团队350万美元

摘要 SMU化学教授 John Buynak和他的团队 获得了国立卫生研究院 350 万美元的为期 5 年的 资助, 用于设计和合成新的抗生素,以对抗 2...

SMU化学教授 John Buynak和他的团队 获得了国立卫生研究院 350 万美元的为期 5 年的 资助, 用于设计和合成新的抗生素,以对抗 21 世纪一些最致命和最具临床挑战性的感染– 导致结核病和麻风病的耐药细菌菌株。

在过去的十年里,布纳克在南卫理公会大学的实验室里一直在改变抗生素的结构,从而开发出新的“非典型替代”药物。这些药物是一类被称为碳青霉烯类抗生素的抗生素的改良版,它会削弱分枝杆菌菌株的细胞壁,导致细菌破裂并亡。

这种非典型碳青霉烯类的初步实验室测试是有希望的。事实证明,它杀分枝杆菌菌株的效果是传统碳青霉烯类药物的 20 倍。与现有的碳青霉烯类药物不同,Buynak 的改良版本提高了对分枝杆菌感染的特异性,这意味着它不太可能对正常细菌产生负面影响并引起不必要的副作用。

布纳克说:“如果开发得当,这些新抗生素将为临床医生提供治疗感染高耐药分枝杆菌菌株的患者的后备策略。”

然而,在结核病患者能够使用这种改良药物之前,还需要几年的进一步开发和严格测试。

在国立卫生研究院的资助下,布纳克和来自中佛罗里达大学、海学院和肯塔基大学的科学家将看看是否可能有比布纳克创造的这种分子更好的版本。他们还将看看是否可以将这种非典型碳青霉烯类转化为可供患者口服的药物。

可能是治疗结核病的“灵丹妙药”

结核病 (TB) 是由结核分枝杆菌引起的,目前估计有 20 亿人感染,占世界人口的四分之一。结核病通常针对肺部,但身体的其他部位也容易受到结核菌的感染。如果治疗不当,结核病可能致命。

与此同时,脓肿分枝杆菌与引起结核病和麻风病的细菌关系较远,可导致肺部或皮肤感染。目前的治疗方法是在数月的疗程中给患者提供强效抗生素的组合,但患者的耐受性往往很差,导致亡率很高。

许多分枝杆菌菌株,就像其他细菌和真菌的菌株一样,已经开发出了击败旨在杀它们的药物的方法。

被称为β-内酰胺抗生素(包括碳青霉烯类)的药物已被取消作为治疗特别耐药的分枝杆菌菌株的可能方法,因为分枝杆菌已经找到了如何阻止这些抗生素破坏细菌细胞壁。

但布纳克创造的非典型碳青霉烯类有一种完全不同的杀细胞壁的方式——一种不受分枝杆菌防御机制影响的方式。

非典型碳青霉烯类还具有杀分枝杆菌菌株的特异性。

“不同的目标意味着我们可以使用不同的‘灵丹妙药’来瞄准他们,”布纳克解释道。

“通过选择性抑制一种名为 L,D-转肽酶的酶,非典型碳青霉烯类可阻止分枝杆菌菌株合成细胞壁。其他非分枝杆菌菌株在细胞壁生物合成中利用 D,D-转肽酶,因此不受非典型修饰抗生素的影响,”他说。“这使得有益的细菌菌株能够在抗生素中存活,同时选择性地杀分枝杆菌菌株。”

新抗生素的开发需要数年时间

修改现有抗生素是一项极其艰巨的任务,需要布纳克广泛了解不同元素(如碳或氧)在化学反应中会发生什么、不会发生什么,这样他就可以使用一系列更简单的化学反应来构建日益复杂的分子结构。

“我们是第一个制造这种特殊的新型β-内酰胺的公司,因此我们需要开发一种新的合成策略来生成它们,”分子化学家说。“我们花了大约两年的时间反复试验才成功。”

还花了几年时间才确定,相对于其他菌株,非典型碳青霉烯类对结核分枝杆菌特别有效。

此外,“β-内酰胺抗生素对实验室操作非常敏感,因此必须小心处理这些分子。”

四名寻求生物科学博士学位的新加坡管理大学研究生——Pojun Quan、Noora Alkharji、Weirui Chai 和 Thu Nguyen——协助 Buynak 创造了新的碳青霉烯类药物。20 多名 SMU 本科生也是如此。

现在,Buynak 和他的团队需要研究这种非典型碳青霉烯类,它与原始碳青霉烯类相比有大量且不寻常的结构改变,甚至致力于优化对成功候选药物至关重要的许多特性。接下来将在动物和人体组织中进行多项临床试验,以进一步测试这些新抗生素。

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