表观遗传调节剂MOF驱动线粒体代谢
细胞代谢的复杂控制依赖于细胞核和线粒体之间协调一致的相互作用。一方面，线粒体是生产必需代谢物的中心，除了满足细胞的能量需求外，线粒体还充当构建细胞核遗传和表观遗传景观的基石。另一方面，大多数线粒体代谢酶是由核基因组编码的，使得这两个细胞器的功能高度相互依赖。细胞器间的通讯由在这两个区室之间穿梭的分子辅助。组蛋白乙酰转移酶MOF 是一种酶，也是一种经典的表观遗传调节因子，它是这两个世界之间的徘徊者。
马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的一组研究人员与弗莱堡大学和波恩大学的科学家合作，现在揭示了 MOF 对细胞生理学和细胞核外区室功能的关键影响。这项发表在《自然代谢》杂志上的研究揭示了 MOF 通过蛋白质乙酰化过程维持线粒体完整性的关键作用。这些发现揭示了负责调节线粒体蛋白乙酰化的特定机制，并加深了对细胞如何微调其代谢输出的理解。
MOF 作为表观遗传学和代谢之间的分子桥梁
“MOF 是一种高度保守的蛋白质。我们在果蝇、小鼠和人类中都发现了它。它与其他分子一起形成复合物，乙酰化组蛋白，从而促进转录激活。在细胞核中，我们的 DNA 包裹在这些组蛋白周围并形成染色质。MOF 的活性将乙酰基附着在组蛋白上，从而放松细胞核中染色质的压缩，使基因变得可读。”Asifa Akhtar 解释道。Akhtar 是弗莱堡 MPI 免疫生物学和表观遗传学主任，也是弗莱堡大学 CIBSS 综合生物信号研究中心卓越集群的成员。
在之前的研究中，Asifa Akhtar 的实验室能够检测到 MOF 及其线粒体中的几种蛋白质伙伴。然而，MOF 的酶活性对线粒体功能和细胞代谢的确切影响仍然未知。该研究的第一作者 Sukanya Guhathakurta 表示：“MOF 位于细胞核外的观察激发了我们进一步的兴趣，探索这种乙酰转移酶对线粒体蛋白质的作用，并研究蛋白质乙酰化作为线粒体中更广泛的现象。”
组蛋白之外的蛋白质乙酰化
现在，Asifa Akhtar 的团队与 Thomas Becker(波恩大学)和 Nikolaus Pfanner(弗莱堡大学和 CIBSS)团队合作发现 MOF 在调节线粒体生理学和功能中发挥着关键作用。“在我们对小鼠的研究中，我们发现了一组独特的线粒体蛋白，它们在 MOF 及其相关复合体成员丢失后乙酰化状态发生变化，导致一系列线粒体缺陷，包括碎片化和嵴密度降低以及氧化受损磷酸化，”Guhathakurta 说。线粒体是细胞的“动力室”。它们的功能对于细胞能量产生和许多生理过程至关重要。线粒体生理和功能失调与癌症、心力衰竭和神经退行性疾病等多种疾病有关。
关于线粒体蛋白的乙酰化如何改变其生化特性和功能后果，人们知之甚少。弗莱堡团队表明 COX17 是 MOF 介导的乙酰化的重要靶标。COX17 有助于整合线粒体能量产生过程的关键部分，称为复合体 IV。这种复合物对于细胞中通过氧化磷酸化产生能量至关重要。“我们发现 COX17 的乙酰化会刺激其功能，突出了蛋白质乙酰化在调节氧化磷酸化中的重要性，而乙酰化的丧失会损害它，这表明通过线粒体蛋白质的乙酰化获得了前所未有的功能。这代表着我们对 MOF 等表观遗传调控因子如何影响细胞代谢的理解取得了重大飞跃”，Asifa Akhtar 说。
MOF 突变的患者表现出线粒体缺陷
这一发现的影响是深远的，表明线粒体中蛋白质乙酰化的平衡可能是保护细胞免受代谢灾难的关键因素。这一新颖的见解挑战了关于表观遗传因素的作用及其对细胞功能影响的传统思维。然而，这项研究不仅加深了我们对线粒体生物学的理解。它还揭示了驱动发育障碍病理的分子途径，这可能有助于为未来潜在的治疗干预措施铺平道路。研究小组将他们在小鼠身上的发现扩展到了 MOF 基因编码序列发生突变的人类患者。患者患有整体发育迟缓、智力障碍、癫痫和其他发育异常。
弗莱堡的研究人员相信，这些发现可能会引起医学研究人员的兴趣。众所周知，线粒体功能障碍会导致一类疾病，这项研究揭示了线粒体功能障碍与发育障碍之间的潜在重要联系。
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