捕捉血滴中的免疫治疗反应
液体活检是一种血液检测，可以连续测量循环肿瘤 DNA(亡癌细胞释放到血液中的无细胞 DNA)。根据美国和加拿大的一项 2 期临床试验，当用于接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者时，它们可能会识别出可以从其他药物治疗中受益的患者。该试验由约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心及其彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所、不列颠哥伦比亚省癌症中心和加拿大癌症试验组 (CCTG) 的研究人员领导。
该结果于 10 月 9 日发表在《自然医学》杂志上，表明 ctDNA 分析可用作免疫治疗反应的早期标记，并可能有助于指导治疗。
免疫疗法是利用免疫系统对抗癌症的力量的药物。尽管它们在提高生存率方面取得了成功，但它们对标准使用成像来确定治疗反应提出了挑战，因为成像的变化可能并不总是反映免疫疗法的效果。液体活检可能有助于确定哪些患者受益于现有的免疫疗法，并且可能成为测试这些疗法的临床试验的新终点。尽管初步报告很有希望，但如何最好地使用这些方法尚未通过临床试验确定。
BR.36 临床试验 (NCT04093167) 旨在确立 ctDNA 作为免疫治疗反应早期测量的作用，首先定义 ctDNA 反应、其时间安排以及如何与影像学测试的黄金标准进行比较，然后使用 ctDNA 反应指导晚期非小细胞肺癌患者的治疗。
BR.36 试验的第一阶段发现，通过使用下一代测序(一种可以快速测序数百万个基因靶标的先进技术)连续测试 ctDNA，可以在治疗开始后平均八周内及早检测到免疫治疗反应。ctDNA 反应(血液中不再检测到 ctDNA)通过影像反映了肿瘤的缩小，然而，也有明显的例外情况，表明 ctDNA 反应可以更准确地反映生存情况，特别是对于影像学上疾病稳定的患者。
与没有 ctDNA 应答的患者相比，有 ctDNA 应答的患者的无进展生存期(疾病不恶化的时间)更长，分别相差 2.6 个月和 5.03 个月。此外，具有 ctDNA 应答的患者的总生存期更长，但在分析时尚未达到中位生存期。
“实施实时、微创分子分析以了解患者对癌症治疗的反应并指导临床决策的临床需求尚未得到满足，”该研究的主要作者 Valsamo “Elsa” Anagnostou 医学博士、博士说。约翰·霍普金斯大学胸部肿瘤生物样本库主任、精准肿瘤学分析领导者、约翰·霍普金斯大学分子肿瘤委员会联合领导者和肺癌精准医学卓越中心联合主任。“我们的研究表明，ctDNA 反应与成像上看到的肿瘤大小相关，这是监测癌症治疗反应的金标准，并且似乎与生存率相关性更好。这表明 ctDNA 可以作为一种策略来识别疾病进展高风险的患者，这些患者可以从治疗方案的转变中受益。”
研究人员假设液体活检可以快速准确地预测患者的结果。在 BR.36 研究的第一阶段，研究人员于 2020 年 5 月至 2022 年 9 月期间在美国和加拿大的六个医疗中心招募了 50 名晚期或转移性非小细胞肺癌患者。几乎所有患者都是吸者，并且92% 的人之前没有接受过治疗。该群体中 82% 是白人，52% 是女性，56% 年龄在 65 岁或以上。目标是确定 ctDNA 分子反应的最佳时间点，并了解分子反应与实体瘤反应评估标准 (RECIST) 的相关性，实体瘤反应评估标准是通过监测成像中肿瘤大小的变化来衡量癌症治疗反应的标准。
患者根据护理标准接受免疫治疗药物派姆单抗(pembrolizumab)，每三周输注 200 毫克或 2 毫克/公斤。前三个周期后，研究人员可以改为每六周输注 400 毫克或 4 毫克/公斤。患者一直参加试验，直到接受 24 个月的治疗、出现不可接受的药物性或影像学检查显示疾病进展。
研究人员每六周进行一次 RECIST 反应评估，直到第 12 周，此后间隔更长。他们还在第一个周期的第一天(基线)、第二个周期的第一天(治疗后三周)和第三个周期的第一天(治疗六周)收集了患者的血液样本。 。这些用于在这些时间点进行 ctDNA 反应评估，并将分子反应定义为派姆单抗第三个周期第一天的 ctDNA 清除率。使用个人基因组诊断 (PGDx) elio 液体活检平台评估分子反应分析，该平台“为定制免疫疗法提供了一个令人兴奋的机会，以增强对治疗期间肿瘤反应和进展模式的解释，
Anagnostou 说：“ctDNA 反应对于了解影像学稳定疾病的复杂性特别有用，这代表了相当一部分影像学无法及时准确检测治疗反应程度的患者。”
根据 BR.36 试验第一阶段的结果，研究人员推进了试验的第二阶段，他们将根据两个周期后的 ctDNA 反应评估为肺癌患者量身定制治疗的潜在临床益处帕博利珠单抗治疗。ctDNA 反应将用于识别疾病进展高风险的肺癌患者，随后将这些患者随机分配到派姆单抗和化疗强化治疗组，还是继续使用派姆单抗。
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