发现揭示脆性X综合征甚至在出生前就开始发展
脆性 X 综合征是遗传性智力障碍最常见的形式，甚至在出生前就可能在脑细胞中出现，尽管通常要到 3 岁或以后才被诊断出来。
威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员今天在《Neuron》杂志上发表的一项新研究表明，FMRP(一种脆性 X 综合征患者体内缺乏的蛋白质)在线粒体(细胞产生能量的一部分)的功能中发挥着重要作用。产前发育。他们的结果从根本上改变了科学家对脆性 X 综合征发育起源的理解，并提出了一种治疗因功能障碍而受损的脑细胞的潜在疗法。
这项研究由四名博士后研究员——Minjie Shen、Carissa Sirois、Yu (Kristy)Guo和Meng Li领导，他们在威斯曼大学麦迪逊分校魏斯曼中心的神经科学教授和神经发育疾病研究员赵新宇实验室的实验室工作，发现了FMRP调节 RACK1 基因以促进线粒体功能。使用增强线粒体功能的药物，他们能够拯救因缺乏 FMRP 而受损的脑细胞。
患有 FXS 的人可能会出现发育迟缓——在预期年龄时不能坐着、行走或说话——以及轻度至重度智力障碍、学习障碍以及社交和行为问题。大约一半也被诊断患有自闭症谱系障碍。
在之前的研究中，Zhao 发现 FMRP 缺陷(模仿 FXS)的小鼠的线粒体较小且不健康。深入研究后，他们还发现 FMRP 调节参与线粒体裂变融合的基因，线粒体裂变融合是线粒体融合成更大形状以便为细胞产生更多能量的过程。
在这项研究中，研究人员培养了由诱导多能干细胞培育而成的称为神经元的脑细胞。由于干细胞来自患有 FXS 的人，研究人员可以在细胞水平上研究这种疾病的发展，确定人类细胞中的线粒体是否经历了与小鼠类似的问题。
“事实上，我们发现人类神经元也有碎片化的(较小的)线粒体，”赵说。他们还发现 FXS 患者的神经元中线粒体较少，而在 FXS 建模小鼠的神经元中却没有看到这种情况。
“在人类神经元中，这是双重缺陷。不仅是裂变融合，还可能在线粒体的产生中，”赵说。
尽管人们早已知道 FMRP 与 FXS 密切相关，但新发现明确了该蛋白质在该病症早期发展中的作用。
FXS 的症状在婴儿出生后很长时间内就会出现。许多婴儿在表现出发育缓慢、自闭症特征或发育缺陷之前似乎发育正常。患有 FXS 的儿童通常在三岁或以上时被诊断出来。
“这意味着许多科学家一直认为 FMRP 对于产后成熟状态更为重要，”赵说。
FMRP 是调节信使 RNA 使用的蛋白质，信使 RNA 是 DNA 的一种工作副本，用于产生使细胞中发生事件的蛋白质。研究人员发现，许多与 FMRP 相互作用的 mRNA 链与自闭症有关，这提供了 FXS 和自闭症谱系障碍之间的分子联系。出乎意料的是，许多 FMRP 结合 mRNA 是由被归类为必需基因表达的，这些基因在产前发育期间非常繁忙，但在出生后则不太活跃。
“这意味着 FMRP 在产前发育中具有我们以前从未真正考虑过的功能，”赵说。“我们发现 FMRP 也调节产前发育这一事实非常有趣，实际上表明我们在脆性 X 综合征中看到的情况，一些影响已经在产前发育中发生。”
其中一个重要基因是 RACK1，它首次被确定在 FXS 中发挥作用。
“当 RACK1 在脆弱的 X 神经元中较低时，线粒体就会受到影响，神经元会表现出线粒体缺陷和过度兴奋，就像未成熟的神经元一样。但当我们重新引入 RACK1 时，我们就可以挽救这个局面，”赵说。
研究人员利用来自 FXS 患者的培养神经元来筛选药物，发现了一种名为来氟米特的药物可以纠正线粒体缺陷。该治疗改善了线粒体功能并降低了神经元的过度兴奋性。
接下来，Zhao 想要对线粒体功能障碍进行详细的生化分析，并找出哪些关键蛋白在 FXS 影响的神经元中较少存在。她还致力于更好地了解 RACK1 和来氟米特如何拯救线粒体功能。
该研究的其他合作者包括魏斯曼中心研究员 Changiang Chang、Anita Bhattacharyya、Andre Sousa、Daifeng Wang、Donna Werling 和威斯康星大学麦迪逊分校神经科学教授 Jon Levine。
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