霍奇金淋巴瘤是年轻人中最常见的淋巴瘤类型之一
霍奇金淋巴瘤是年轻人中最常见的淋巴瘤类型之一。它的特征是存在增大的 B 淋巴细胞，这种细胞的不同寻常之处在于它们的表面带有许多其他免疫细胞的识别标记，例如在吞噬细胞、树突状细胞或 T 细胞上发现的标记。现在，由实验和临床研究中心 (ECRC) 的 Stephan Mathas 领导的团队解释了这些变化如何在细胞中发生以及它们会产生什么影响。ECRC 是马克斯·德尔布吕克中心和柏林夏里特医学院的联合机构。“在经典霍奇金淋巴瘤中已经发现了许多不同的分子变化，但我们对积极促进肿瘤细胞发育的突变知之甚少，”发表在《自然通讯》
上的研究的最后作者斯蒂芬·马萨斯说。他的团队与乌尔姆大学医学中心人类遗传学研究所(Reiner Siebert 教授)和波兹南波兰科学院(Maciej Giefing 博士)的同事一起，搜寻了大量的基因测序和表达数据，寻找激活突变。在细胞系和后来的患者肿瘤细胞中，他们在约 15% 的患者中反复发现转录因子 IRF4 存在相同的突变。
完全改变的功能
“在这些情况下，IRF4 中只有一个氨基酸发生了变化：IRF4 在第 99 位包含精氨酸而不是半胱氨酸，”Mathas 解释道。“我们主要与来自英国伯明翰的 Pierre Cauchy 和 Constanze Bonifer 合作，证明这完全改变了转录因子的功能：它不能再结合到其通常的 DNA 结合位点，而是结合到其他 DNA 基序上，这些基序是通常不被识别。这从根本上改变了基因活性的调节。” 结果，B 淋巴细胞无法成熟为产生抗体的浆细胞。
由于这种突变在霍奇金氏病患者中很常见，研究人员怀疑它可能对肿瘤细胞有利。因此，他们决定生成能够产生“正常”和改变的 IRF4 的健康 B 细胞，然后分析哪些基因受到突变体的调节。当IRF4-C99R突变体被打开时，健康的浆细胞程序保持沉默。相反，它导致通常与霍奇金淋巴瘤相关的基因上调，这些基因在健康状态下根本无法被 IRF4 激活。
不规则的对接活动
IRF4-C99R 突变体相对较大的精氨酸不再适合通常的 DNA 对接位点，但它确实与 DNA 上的其他位点结合良好。这导致疾病相关基因的激活。
该研究的共同第一作者 Nikolai Schleußner 博士表示：“我们的一个重要发现是，点突变会导致 DNA 结合能力的丧失和增强，从而对基因功能产生根本性影响。”皮埃尔·柯西. DNA 结合位点的此类变化很难使用生物信息学技术来预测。Schleußner 表示，这就是为什么将伯明翰、温哥华和柏林 MDC-BIMSB 的研究人员的实验工作与创新生物信息学分析相结合是如此重要。
Mathas 团队和国际合作者之前于 2023 年 1 月发表在《科学免疫学》上的一项研究已经表明，改变该转录因子中的单个氨基酸可能会产生重大后果。在这项研究中，科学家们发现了仅几个氨基酸之外的 IRF4 突变，该突变会导致儿童出现严重的、以前未知的免疫缺陷。“我们相信我们已经描述了一种在其他疾病中也发挥关键作用的机制，”马萨斯强调说。
寻找抑制剂
目前的研究表明，有可能阻止转录因子的错误激活。“如今，直接阻断转录因子很困难。但既然我们知道突变体结合位点在哪里，我们就可以寻找精确占据这些 DNA 结合袋的抑制剂，同时不影响健康细胞，”Mathas 说。
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