研究人员揭示药物重新激活肿瘤抑制因子的机制
研究人员揭示了一种药物的机制，该药物被证明可以有效治疗某些类型的癌症，该药物的目标是蛋白质修饰，从而沉默多种肿瘤抑制基因的表达。他们还在临床试验中证明了该药物在减少血癌肿瘤生长方面的功效。这些发现可能会导致该疾病的长期治疗以及具有类似根本原因的其他类型癌症的治疗。
来自东京大学的一组研究人员及其合作者专注于针对 H3K27me3 的治疗，H3K27me3 是 DNA 包装组蛋白的修饰，在调节基因表达中发挥着重要作用。当甲基(每个甲基由与单个碳原子(CH 3)键合的三个氢原子组成)通过称为甲基化的过程添加到蛋白质时，就会发生这种修饰。
这种修饰也称为表观遗传(在不改变 DNA 序列的情况下发生的基因功能的可遗传变化)，与肿瘤抑制基因的抑制或减少表达有关，随着甲基化的积累基因周围的组蛋白。
由于 H3K27me3 具有抑制基因的作用，H3K27me3 正在成为纠正癌细胞中观察到的一些紊乱基因表达的疗法的目标。虽然这种疗法对某些癌症有效，但 H3K27me3 疗法对肿瘤细胞的作用机制尚不清楚。
研究小组通过使用 valemetostat 治疗成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL)(一种罕见的血癌)患者进行了一项研究，描述了 H3K27me3 对癌细胞的影响。该药物通过抑制组蛋白修饰酶 EZH1 和 EZH2 来防止组蛋白 H3 甲基化，这两种酶会增加 H3K27，并已发现在癌症中异常。使用 valemetostat 治疗患者可减少 H3K27me3 和 DNA 的浓缩，从而开放一些肿瘤抑制基因在癌细胞中表达。
“在 H3K27me3 抑制剂疗法被开发出来之前，对于具有累积性基因异常的血癌不存在有效的治疗方法，因此需要开发新的治疗方法，”该论文的第一作者、日本前沿科学研究生院副教授 Makoto Yamagishi 说。东京大学。“一旦我们确定这些疗法对某些类型的癌症有效，了解这些药物的治疗机制就变得极其重要。”
研究小组在 ATL(一种具有许多基因突变的侵袭性癌症)患者的临床试验中确定，valemetostat 治疗可以减小肿瘤大小，并对治疗产生持久的临床反应。患者能够安全地接受 valemetostat 治疗两年多。
“在由于遗传异常而预后不良的血癌中，甲基化组蛋白介导的表观遗传机制可以作为治疗目标，”前沿科学研究生院、该研究的最后作者 Kaoru Uchimaru 教授说。“Valemetostat 可以恢复许多肿瘤抑制基因的表达并持续抑制肿瘤细胞的生长。”
表征 ATL 患者的 valemetostat 治疗机制是针对癌细胞基因表达的表观遗传癌症治疗向前迈出的一大步。然而，该团队认识到仍然存在许多挑战。如果患者接受长时间治疗，癌症可能会对 H3K27me3 抑制剂疗法产生耐药性，从而导致癌症复发。在某些情况下，癌细胞获得了新的突变，随着时间的推移，这些突变会干扰 valemetostat 的有效性，并降低患者对该药物的长期反应。
Yamagishi 说：“EZH1/2 抑制剂是有效的治疗方法，但长期治疗的耐药机制也已被发现。” “基于这种耐药机制，继续改进治疗方法并开发提供更长期治疗效果的联合疗法非常重要。
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